PGT-M案例分享|一例Beckwith-Wiedemann综合征患病家系的胚胎植入前单基因病阻断（微信文章未删减版）

Beckwith-Wiedemann综合征（Beckwith-Wiedemann syndrome，BWS），又称脐膨出-巨舌-巨体综合征，是一组罕见的遗传性生长障碍性疾病，具有可变的临床特征和癌症易感性[1-3]，临床表现包括巨大儿、巨舌症、偏侧增生、脐膨出、腹部器官肿大、肾脏异常和耳畸形等，患儿在儿童期罹患胚胎性肿瘤（如肾母细胞瘤、肝母细胞瘤、神经母细胞瘤等）的风险也会增加[4]。BWS于1960年由Beckwith和Wiedemann首次报道[5]，其预估发病率为1/10 000~1/13 700[6, 7]。

BWS主要由位于染色体11p15.5区域的2个印迹中心的甲基化异常导致[8]：

端粒结构域，也称为印迹控制区1（Imprinting center 1，IC1），由长链非编码RNA（IncRNA）H19和胰岛素样生长因子2（IGF-2）不同甲基化区域控制。当IC1发生超甲基化时，会引发IGF-2的过度表达和H19的表达降低。

着丝粒结构域，也称为印迹控制区2（IC 2），该区域包含KCNQ1、调节性IncRNA KCNQ1OT1和CDKN1C。IC2的甲基化缺失会导致KCNQ1OT1基因的过度表达，从而使KCNQ1和CDKNIC基因的表达降低[9]。

约80%的BWS患儿在11p15.5区域内有分子缺陷[10]，其中IC2区域的甲基化缺失约见于50%的患者，IC1区域的过度甲基化约见于5%~10%的患者，父源性单亲二倍体约见于20%的患者，CDKN1C突变约见于5%的散发性BWS和40%的家族遗传性病例，另有少部分患者为染色体结构异常[11]。BWS患者中约85%为散发性病例，15%为家族遗传性病例。

BWS具有临床异质性，主要临床表现[12]包括巨舌，腭裂，巨大儿，腹壁缺损（包括脐疝和脐膨出），腹部脏器肥大，胚胎源性肿瘤，偏侧生长发育过度。次要临床表现[12]包括妊娠表现（羊水多、胎盘增大、早产），新生儿低血糖，腹直肌分离，火焰痣，心脏肥大及先天性心脏病，耳部皱褶，骨龄提前。

患儿临床表型与基因型有一定相关性（表1）。因此，确认其基因型有助于临床医生制定有针对性且精准的诊疗方案。

表1 BWS基因型与临床表型的相关性[9]

注：pUPD11：11p15.5父源单亲二体。

BWS的诊断主要根据出生后新生儿的临床表型及基因检测。2018年BWS共识[12]认为符合3项主要表现或2项主要表现+1项次要表现即可诊断BWS。评分≥4分即满足典型BWS的临床诊断，评分≥2分需要进一步行BWS基因检测。妊娠期及临床早期识别此病亦至关重要。

BWS患儿预后相对良好，但患者儿童期胚胎性肿瘤的发病率较高，可合并舌大、肢体不等长、脐疝等畸形影响患儿发育及生活质量，需要专业医疗人员长期的监测及指导[9]。新生儿期的诊疗重点为监测血糖、评估巨舌程度及对脏器发育畸形进行排查[9]。婴幼儿期应重点进行体格及神经心理发育监测，及时进行外科评估与干预，常规筛查甲状腺功能和血脂等[9]。此外，肿瘤的监测是本病的重点，BWS患儿肿瘤的总发生率约为7.5%，最常见的为Wilms瘤，占43％，其次为肝母细胞瘤（20％），以及肾上腺腺瘤（7％）。BWS患儿常见发生肿瘤的时间为5～10岁，其中95％的肿瘤发生在8岁前，故早期诊断可以实现对肿瘤的早期发现。

先证者，Beckwith-Wiedemann综合征患儿，临床表现为“早产、腭裂、脐膨出”；患儿CDKN1C基因携带c.294delG(p.Arg99Alafs*173)杂合突变，其母亲为该变异携带者，男方未见异常。现夫妻双方希望借助PGT-M技术阻断致病基因在家族内的传递，生育健康宝宝。

女方：临床表现未见异常，CDKN1C基因EX1:c.294delG,p.Arg99Alafs*173 Het；

男方：未见异常；

先证者：BWS患者，CDKN1C基因EX1:c.294delG,p.Arg99Alafs*173 Het。

变异相关信息：

CDKN1C基因是Beckwith-Wiedemann综合征（OMIM ID：130650）的致病基因，呈常染色体显性遗传。该案例中，患儿为BWS的确诊患者，表现为“早产、腭裂、脐膨出”，CDKN1C基因携带c.294delG(p.Arg99Alafs*173)杂合突变，遗传自女方，夫妇二人自然妊娠有1/2的几率再次生育患儿。为避免妊娠遗传病患儿而流产或引产给男女双方带来痛苦，通过充分的知情同意后，夫妇双方选择以避免后代患有Beckwith-Wiedemann综合征为目的的PGT-M检测。

检测男女双方、先证者以及胚胎3个。

注：M0表示女方风险染色体，M1表示女方正常染色体；F0，F1表示男方染色体。

检测结果提示，胚胎1未遗传女方风险染色体，且染色体拷贝数未见异常，建议优先考虑移植。

注：由于篇幅限制，只选取20个SNP位点做结果展示，想查询全部信息，请咨询小编。

小结

Summary

综上，BWS作为一个儿科疾病，具有较大的临床异质性和遗传异质性，其诊断主要根据产后新生儿的表型结合基因检测，产前表型的非特异性进一步增加了确诊该疾病的难度，提醒临床医生产前超声显示羊水过多、巨大儿、巨舌、腹部缺陷及腹内脏器肿大等特征常是考虑 BWS的有效线索，即使在产前未发现上述表型时，依然要警惕BWS的可能性。早期明确诊断，有利于优生优育，亦为围产期管理、产后管理、肿瘤早期筛查及长期监测提供支持。

参考文献

[1]郭静, 朱重阳, 李鹏云, 等. 一例嵌合型Beckwith-Wiedemann综合征的分子诊断与分析[J]. 国际妇产科学杂志, 2023, 50(4): 442-445.

[2] Brioude F, Kalish JM, Mussa A, et al. Expert consensus document: Clinical and molecular diagnosis,screening and management of Beckwith-Wiedemann syndrome: an international consensus statement[J]. Nat Rev Endocrinol, 2018, 14(4): 229-249.

[3] Wiedemann HR. Familial malformation complex with umbilicalhernia and macroglossia --a "new syndrome"?[J]. J Genet Hum, 1964, 13: 223-232.

[4] Eggermann T, Maher ER, Kratz CP, et al. Molecular Basis of Beckwith-Wiedemann Syndrome Spectrum with Associated Tumorsand Consequences for Clinical Practice[J]. Cancers (Basel), 2022, 14(13): 3083.

[5] 张京慧, 童笑梅, 张娟, 等. 1例Beckwith-Wiedemann综合征儿童的诊断及随访管理并文献复习[J]. 中国生育健康杂志, 2023, 34(2): 179-183.

[6] Radley JA, Connolly M, Sabir A, et al. Isolated-and Beckwith-Wiedemann syndrome related-lateralisedovergrowth(hemihypertrophy): Clinical and molecular correlations in 94 individuals[J]. Clin Genet, 2021, 100(3): 292-297.

[7] Beckwith JB，Perrin EV. In situ neuroblastomas: a contribution to the natural history of neural crest tumors. Pathol, 1963, 43: 1089-1104.

[8] 安祥友, 袁静, 杨媛媛. Beckwith-Wiedemann综合征产前诊断的临床进展[J]. 安徽医科大学学报, 2023, 58(1): 1982-1986.

[9] 李登峰, 陈名武, 方涛, 等. 罕见病Beckwith-Wiedemann综合征1例病例报告[J]. 中国循证儿科杂志, 2023, 18(6): 460-462.

[10] Choufani S, Shuman C, Weksberg R. Beckwith-Wiedemann syn-drome[J]. Am J Med Genet C Semin Med Genet, 2010, 154C(3): 343-54.

[11] Eggermann T, Algar E, Lapunzina P, et al. Clinical utility genecard for: Beckwith-Wiedemann syndrome[J]. Eur J Hum Genet, 2014, 22(3).

[12] Brioude F, Kalish JM, Mussa A, et al. Expertconsensus document: Clinical and molecular diagnosis, screening and management of Beckwith-Wiedemann syndrome: an international consensus statement. Nat Rev Endocrinol, 2018, 14(4): 229-249.

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