Nature | 熬夜的“账本”藏在哪儿？研究人员发现大脑竟有“电压记忆”记录睡眠需求！

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神奇的“氧化还原开关”：NADPH的秘密

那么，“脂质过氧化记忆”又是如何工作的呢？这要从Hyperkinetic蛋白的一个关键组成部分说起——烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸 (nicotinamide adenine dinucleotide phosphate, NADPH) 辅因子。NADPH在细胞中扮演着重要的“氧化还原”角色，就像一个可以进行电子传递的“开关”。

研究人员发现，当细胞膜受到某些脂质衍生的羰基化合物 (lipid-derived carbonyls) 的影响时，比如一种名为4-氧代-2-壬烯醛 (4-oxo-2-nonenal, 4-ONE) 的物质，Hyperkinetic蛋白中的NADPH会失去一对电子，发生氧化反应。这个过程就像“开关”被拨动了一下，记录下了一次“清醒事件”或者“代谢压力”。

更令人惊讶的是，这个“开关”并不是一次性的。研究表明，NADP (NADPH的氧化态) 会一直停留在KVβ的活性位点，直到细胞膜发生去极化 (membrane depolarization) 时，它才会被释放，并被新的NADPH分子替换。细胞膜的去极化通常与神经元的活动状态有关。这个过程就像给“计时器”重新上发条，为下一次的“清醒记录”做好准备。

果蝇实验揭示真相：睡眠剥夺与4-ONE的微妙关系

为了进一步验证他们的发现，研究团队在果蝇身上进行了一系列巧妙的实验。他们通过基因手段改造了果蝇，使其Hyperkinetic蛋白的功能受到影响，并观察这些果蝇的睡眠行为是否发生变化。

研究人员还利用一种名为SMALDI-MSI的技术，对果蝇大脑组织中的4-ONE水平进行了分析。他们发现，在睡眠被剥夺的果蝇大脑中，[4-ONE+GirT-H2O]+信号的强度显著降低 (P = 0.0179, Kruskal-Wallis ANOVA)。这意味着，睡眠不足可能与大脑中4-ONE水平的变化有关。虽然在半合子的 sni1 突变雄性果蝇中，这种信号的变化并不显著 (P = 0.0560)，但这仍然为脂质过氧化与睡眠压力之间的联系提供了重要的证据。

这些实验结果表明，Hyperkinetic蛋白及其NADPH辅因子参与了睡眠压力的感知和积累过程。大脑通过记录脂质过氧化的历史，来“记住”我们已经清醒了多久，从而产生对睡眠的需求。

电压门控的“记忆存储器”：神经元如何集体“汇报”睡眠需求？

那么，单个Hyperkinetic蛋白的氧化还原状态是如何转化为整个大脑的睡眠压力的呢？研究人员认为，大脑中负责诱导睡眠的神经元 (sleep-inducing neurons) 利用这种电压门控的氧化还原循环来编码它们最近的脂质过氧化历史。

每个KVβ亚基都像一个微小的“记忆单元”，其NADPH的氧化状态代表了一个“二进制”的睡眠历史信息。当大量的促睡眠神经元中的KVβ亚基都处于氧化状态时，它们就会集体“汇报”大脑已经积累了足够的睡眠压力，从而触发我们进入睡眠状态。

这种机制就像一个分布式的“记忆存储器”，通过成千上万个微小的“开关”的集体状态，来精确地记录和传递睡眠需求的信息。

熬夜的代价：不仅仅是精神不振，更可能是大脑深处的“氧化损伤”

这项研究的发现对于我们理解睡眠的本质具有重要的意义。它揭示了睡眠压力积累的一种全新的分子机制， 将睡眠与细胞的氧化还原状态以及脂质代谢联系起来 。

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