主要观点总结
文章介绍了通用表达转换器（GET）模型的研究进展，该模型旨在从染色质开放性数据和基因序列信息中学习调控规则，实现对基因表达的高精度预测。GET模型的推出标志着转录调控研究进入了一个全新的阶段。文章详细描述了GET模型的设计原理、应用领域以及其在未见过的细胞类型中的预测性能。此外，文章还探讨了基因表达调控的机制和GET模型在解析长距离调控元件、转录因子网络以及多平台适应性方面的优势。
关键观点总结
关键观点1: GET模型的设计理念和核心机制
GET模型通过整合染色质开放性数据和基因序列信息，构建了一个通用且高效的基因表达预测模型。其核心设计理念源于对转录调控机制的深刻理解，通过自监督预训练阶段和微调阶段，学习调控序列与基因表达之间的规律。
关键观点2: GET模型的应用领域
GET模型在基因调控研究、疾病预测和精准医学等领域具有广泛应用。例如，在识别顺式调控元件、预测基因表达水平、构建转录调控网络以及解析长距离调控元件等方面，GET模型表现出强大的能力。
关键观点3: GET模型在未见过的细胞类型中的预测性能
GET模型具备显著的泛化能力和精准性，能够在未见过的细胞类型中实现零样本预测。例如，在星形胶质细胞中，GET预测的基因表达值与实际实验数据之间的皮尔逊相关系数达到了0.94。
关键观点4: 基因表达调控的深入解析
基因表达调控不仅存在于启动子附近的基因区域，还涉及远离基因编码区域的长距离顺式调控元件。以往模型在识别这些长距离调控元件时表现有限，而GET模型的出现为解开这一谜题带来了全新的工具。
关键观点5: GET模型的未来发展潜力
尽管GET模型已经取得了显著突破，但仍存在一些局限性有待进一步优化和改进。未来，通过引入更多层次的生物数据、完善模型设计和技术革新，GET模型将在生命科学研究和临床实践中发挥更加重要的作用。
正文
GET模型及其应用
（Credit:
Nature
）
a. GET模型的示意图
GET模型的整体设计和核心机制。输入数据为一个“峰值（可及区域） × 转录因子（TFs，基序）矩阵”，来源于人类单细胞ATAC-seq (scATAC-seq) 数据集，覆盖了超过2百万碱基的基因组区域。这些数据总结了基因组调控序列的信息。通过在超过200种细胞类型中对输入数据进行自监督随机掩码训练，GET模型学习了转录调控的语法规则（标记为p）。接着，GET模型通过使用成对的scATAC-seq和RNA-seq数据进行微调（fine-tuning），从而学会将调控语法转换为基因表达模式，即使在未见过的细胞类型中（标记为f·p）。
b. GET的下游应用
GET模型的主要应用领域。模型可以识别顺式调控元件（CRE，cis-regulatory elements）并预测基因表达水平，还能够用于构建转录调控网络。这些应用为基因调控机制的解析提供了强大的支持，并具有广泛的研究和临床价值。
c. GET在未见过细胞类型中的预测性能基准测试
以胎儿星形胶质细胞（fetal astrocytes）为例，评估了GET模型在零样本预测中的表现。图中每个点代表一个基因，颜色表示转录起始位点（TSS）附近的染色质可及性经过归一化的值。相比传统的基因活性评分（Gene Activity Score）方法，GET模型对基因表达的预测表现显著更优。此外，还与两种参考预测方法进行了对比：
Top correlated cell type：基于与胎儿星形胶质细胞基因表达最相关的训练细胞类型（如胎儿抑制性神经元）进行预测。
Mean cell type：基于所有训练细胞类型的平均基因表达进行预测。
从结果看，GET模型在胎儿星形胶质细胞中预测的基因表达与实际数据之间的相关性更高，线性拟合结果更接近理想预测。这表明，GET不仅能够从染色质开放性数据中捕捉关键的调控信息，还具有较强的泛化能力，即使在未见过的细胞类型中也能保持高精度的预测。
GET最大的特点之一，就是其在“未见过的世界”中的表现能力。通过算法设计和大规模数据训练，GET不仅能够在已知细胞类型中精准预测基因表达，还能以接近实验精度的水平，在从未见过的细胞类型中实现零样本预测（zero-shot prediction），这一点远超传统模型的能力范围。
在验证GET的泛化能力时，研究人员选择了星形胶质细胞（astrocytes）这一“
未见过的
”细胞类型。结果显示，GET预测的基因表达值与实际实验数据之间的皮尔逊相关系数达到了0.94（R² = 0.88），而传统模型如基因活性评分（Gene Activity Score）的相关性仅为0.51（R² = -0.67）。即使是当前最先进的模型，基于训练集细胞类型的平均表达值，预测相关性也仅能达到0.78（R² = 0.53）。这充分证明了GET在跨细胞类型预测中的独特优势。
不仅如此，GET还展示了对基因表达变化趋势的敏锐捕捉能力。研究人员通过评估不同细胞类型间基因表达的对数倍数变化（log fold change），发现即使在新细胞类型中，GET依然能够准确预测这一变化，展现出强大的生物学适应性。
GET的突破性性能源于其训练策略和数据整合。通过预训练阶段，GET从大规模染色质开放性数据中提取通用调控规律；而微调阶段则进一步学习特定细胞类型中基因表达的细节模式。这种双阶段训练方法使得GET不仅能“看见”已知细胞类型，还能“理解”未见过的调控环境。
基因表达调控的奥秘，不仅存在于启动子附近的基因区域，还隐藏在远离基因编码区域的长距离顺式调控元件（cis-regulatory elements, CREs）中。这些元件可以跨越数百万碱基，通过复杂的染色质三维结构和调控因子的相互作用，精准调控基因的表达。然而，以往的模型在识别这些长距离调控元件时表现有限。而GET模型的出现，为解开这一谜题带来了全新的工具。
在胎儿血红蛋白（fetal hemoglobin, HbF）调控的研究中，GET展示了其卓越的能力。通过对胎儿红细胞染色质开放性数据的深入解析，GET成功识别出多个关键的远程调控区域。这些区域中，尤其是位于BCL11A基因的长距离增强子区域，显著影响了HbF的表达水平。BCL11A是已知的血红蛋白表达调控因子，而GET通过模型解释技术，进一步确认了GATA转录因子在这一增强子上的重要作用。更令人意外的是，GET还发现了SOX转录因子在同一区域内的潜在参与，这为HbF调控机制增添了新维度。
