看懂药物研发的全过程（微信文章未删减版）

前言

《患者社群组织如何推动药物研发——全球经验》报告由蔻德罕见病中心（CORD）于2019年9月正式发布，主编黄如方先生携手林宁航先生、曹文东先生等16 位项目研究员联合编著。本报告在深圳举办的第八届中国罕见病高峰论坛开幕式上首次正式发布。

报告全书近十万字，分为五个篇章，通过系统研究全球患者组织参与促进药物研发的现状和经验，为推动我国患者组织与监管部门、科研人员及医药产业界在药物研发方面建立合作提供了一份详实、严谨、客观的指导参考意见。

蔻德罕见病中心创始人、主任黄如方先生在报告前言部分指出：“中国的患者社群组织面对着起步晚、数量少、组织化专业化程度低、社会资源有限等挑战，在参与促进药物研发方面，我们中国患者组织的能力和欧美国家相比仍然有着不少差距。但CORD 团队，早在 8 年前就已经开始了中国患者社群组织的孵化和培育工作，这个工作是卓有成效的，我们已经看到有越来越多的患者社群组织成立并发展起来，在基础研究、临床研究及药物研发等方面都在做积极的尝试。但我们也看到，长期以来中国的医疗行业从业者，对患者社群组织的价值是缺乏重视的，甚至存有偏见。

《患者社群组织如何推动药物研发——全球经验》这一研究报告旨在为患者组织赋能、为医疗行业从业者消除偏见、为政策制定者提供参考，也希望能够以此引起对这一话题更多的讨论。”

“罕见病信息网”公众号将独家展开全文连载，敬请读者关注和转发。本文连载涉及相关政策梳理、数据统计及国内外进展等内容截止到2019年7月，其他有任何错误及不足之处，请读者不吝赐教。

Part.3

罕见病的药物研发

3.1 一般药物研发的过程

3.1.1 药物的发现和研发

通常来说，新型药物的发现往往基于如下条件下的探索：对于疾病进程的新见解，能让研究人员设计出一个能中止或者逆转疾病影响的产品；对众多分子化合物的多种测试，可能能找出对某种疾病有改善作用的药物；或在现有治疗基础上开发出意料之外的效果；或引入新技术，比如新的医疗产品靶向身体内某个部位的新方法，或者操控遗传物质的新方法，等等。在此基础上，上万种潜在药物首先在实验室进行测试，然后用实验室动物做进一步评估，并通过临床研究在健康人或者患者身上检验其疗效和安全风险，最后进入监管方的审查程序。监管方会对药物的所有方面进行了详细的审查，从临床试验的设计到副作用的严重程度，再到药物如何生产等情况进行全面的评估。正因为这些细致又谨慎的评估过程，最终只有相当少数的药物能获得批准进入市场并服务患者。在下面章节里面，我们将以美国和中国的新药研发过程作为参照来介绍药物研发的整个过程。

研发过程所需试验信息

· 药物如何被人体吸收、在体内分布及代谢、和如何被排出体外的信息。

· 药物潜在的作用机理。

· 最佳剂量及给药途径（比如口服或者注射）。

· 副作用或不良反应，通常也被称为毒性。

· 不同人群使用效果的差异（比如不同的性别、人种、或者族裔）。

· 与其它药物和治疗手段相互作用的情况。

· 和目前标准疗法之间的差异，主要是有效性和安全性两方面。

3.1.2 临床前研究

在药物人体试验之前，研究人员们必须确认其是否有潜在导致严重伤害的可能，这又被称为毒性。临床前研究有两种：体外试验（in vitro）和体内试验（in vivo）。

美国FDA要求研究人员在临床前试验中使用医疗产品开发法规中已明确的《药物非临床研究质量管理规范》（Good Laboratory Practice, GLP）。GLP法规为如下项目设定了最基本的标准：研究工作的实施，工作人员，实验设施，仪器设备，书面实验方案，操作规程，实验报告，以及一套监督每个实验以保证产品安全性的质量保证系统。

临床前研究有助于我们发现化合物是否有合理的安全性，以及化合物是否具有药理活性和对疾病的作用，从而证明将其推向市场所需的时间和资金投入的合理性。某些安全性风险只能在非临床研究中充分评估，如致癌风险和药物致畸性，随着试验规模的扩大和持续时间的延长，可能需要额外的非临床研究来支持临床试验的安全性。

临床前研究同时可以帮助判定合适的剂量范围、给药方案和持续时间等。充分的非临床研究将有助于确定临床安全监测的参数，明确受试患者范围，并有助于风险管理。通常临床前实验规模不会很大，在临床前实验测试之后，研究人员会审查实验结果并且决定此药是否做人体实验。在此步骤后，如果该药物符合预期，它接下来就会提交探索性新药申请（Investigational New Drug Application, IND Application）。

3.1.3 临床研究

临床前研究可以回答有关药物安全性的基本问题，但这并不能取代研究药物和人体如何相互作用的实验。“临床研究”指的是在人体上进行的研究或试验。研究人员设计临床研究时，他们会考虑每一个不同的临床研究阶段他们想要达到什么，并且开始探索性新药（IND）申请流程，一个在临床试验开始之前必须经历的流程。在美国FDA的监管下，如果研发机构在提交IND三十天之内没有收到回复，机构即可以直接进行临床研究。自2018年7月24日生效的新的药物临床试验审评审批程序（国家药品监督管理局2018年第50号公告）规定自申请受理并缴费之日起60个工作日内未收到国家食品药品监督管理总局药品审评中心回复的，临床机构可按照提交的方案直接进行临床研究。

临床研究部分包括如下内容：

· 设计临床试验

· 临床研究阶段的分期

· 获取FDA的协助

· FDA的IND审评团队

· 申请获批

（1）设计临床试验

研究人员通过设计临床试验来回答医疗产品相关的特定问题。这些试验遵从一个特定的试验计划，称为临床试验方案（Protocol），其是由研究人员或者生产商制定的。在一项临床试验开始以前，研究人员需要审阅之前的药物信息以制定研究问题和目标。之后他们会决定：

· 谁有资格参加（入选受试者标准）

· 样本量（参加试验的受试者数量）

· 试验持续多久（试验周期）

· 是否需要有对照组或者其它方法来限制试验偏差

· 如何给药以及按什么剂量给药（给药方式包括注射、口服、吸入等）

· 要做什么评估，何时需要收集哪些数据（试验的疗效及安全评估指标、评估时间点）

· 如何审阅和分析这些数据（如何检验疗效数据的有效性，以及疗法的安全性）

临床试验遵循一个具有代表性的顺序，即从早期的小规模的一期试验到晚期的大规模的三期试验。

（2）临床研究的分期

a. 一期临床试验

受试者：一般为20至100位健康志愿者或者患有特定疾病或者症状的人。罕见病患者会根据患者数相应减少。例如，在2019年2月6日美国FDA批准上市的赛诺菲（Sanofi）公司生产的用于治疗获得性血栓性血小板减少性紫癜（Acquired Thrombotic Thrombocytopenic Purpura）新药Caplacizumab（商品名Cablivi®），在其两个一期试验中分别招募了24和60位健康志愿者。

研究时长：几个月至1年多不等

目的：安全性和剂量

在新药开发过程中，将新药第一次用于人体以研究新药的性质的试验称之为一期临床试验。一期临床试验主要是通过观察初步的临床药理学并对药物的安全性进行评价的试验。一期临床试验要求在严格控制的条件下，将少量试验药物用于少数经过谨慎筛选的健康志愿者（在某些疾病领域会直接招募患者，例如肿瘤）。在这个阶段，医护人员会仔细监测药物的血液浓度、排泄性质和任何有益反应或不良作用，以评价药物在人体内的性质。一期临床试验通常要求健康志愿者住院，以进行24小时的密切监护。随着对新药的安全性了解的增加，给药的剂量可逐渐提高，并可以多剂量给药。

通过一期临床试验，还可以得到药物最高和最低剂量的信息，以便选择合适剂量用于一期临床试验。约70% 的一期临床试验药物会进入二期临床试验。

b. 二期临床试验

受试者：多达数百位患有特定疾病或者症状的患者，罕见病患者会根据患者数相应减少。例如前述赛诺菲公司的Caplacizumab在其二期试验中招募了75位患者。

研究时长: 几个月至几年不等

目的：有效性与不良反应

通过一期临床试验，研发机构得到了为达到血液中药物目标浓度所需的药品剂量信息，即药代动力学数据。但是，通常在健康的人体上是不可能证实药品的治疗作用，且在疾病状态下药物在人体内的表现常常也是不同的，对那些影响肠、胃、肝和肾的药物尤其如此。所以二期临床试验一般通过随机双盲对照试验（根据具体目的也可以采取其他设计形式），选择少数患者作为受试者。这个试验可以对新药有效性及安全性作出初步评价，并给出推荐的临床给药剂量。为三期临床试验做好准备。约33%的二期临床试验药物会进入三期临床试验。

c. 三期临床试验

受试者：几百至几千位患有特定疾病或者症状的患者，罕见病患者会根据患者数相应减少。例如前述赛诺菲公司的Caplacizumab在其两个三期试验中分别招募了104和145位患者。

研究时长：约一至四年左右

目的：有效性与不良反应

在二期临床研究的基础上，一般将试验药物用于更大范围的患者受试者身上，遵循随机对照原则，进行扩大的多中心临床试验，进一步评价药物的有效性和耐受性（或安全性）的临床研究称之为三期临床试验。

三期临床试验是治疗作用的确证阶段，也是为药品注册申请获得批准提供依据的关键阶段。三期试验一般是具有足够样本量的随机、双盲、对照研究。临床试验将对试验药物和对照组（主要是不含药物活性成分的安慰剂或已上市药品）的对应临床结果进行比较，试验结果应当具有可重复性。可以说，该阶段是临床研究项目的最繁忙和任务最集中的部分。除了对成年患者研究外，还要特别研究药物对老年患者，有时还要包括儿童的安全性。约40%-50% 的三期临床试验药物会被批准上市。

d. 四期临床试验

受试者：多达数千位患有特定疾病或者症状的患者

目的：上市后安全性和有效性

四期临床试验是药品上市后开展的试验，主要用于评价在更广泛人群范围内药物的有效性和安全性。四期临床试验，虽然不是用于药品上市的注册研究，但是也非常有意义。因为三期研究所纳入的受试者，是经过严格筛选的，但是在实际的临床实践中，保证每一位患者都与三期临床试验的患者情况相同是不可能的，所以药品在真实世界中使用的安全性和有效性的研究是非常重要的，也是必要的。

（3）新药临床研究申请流程

药物开发者，或称为申办方（Sponsor），在临床试验开始前必须向监管机构递交一份新药临床研究申请，在IND申请中，申办方必须提供如下内容：

· 动物研究数据（概念验证性质的药理学研究）和毒性（造成很大伤害的副作用）数据（安全药理学研究、在两种动物种系中进行短期和长期的一般毒理研究、体外基因毒理学评价）

· 生产信息（描述药物或活性成分的初始结构特征和组分。药物如何制造，检测其稳定性，毒理学批次和临床批次的杂质谱是否可比。）

· 即将进行试验的临床试验方案（研究计划）

· 知情同意书（Informed Consent）

· 之前所有人体研究数据

· 研究人员的相关信息

中国国家药监局的IND提交网页（http://www.cde.org.cn/policy.do?method=view&id=376）概述了对提出申请的要求、要包含的信息类型以及适用的法规。

常规的知情同意书除列表的基本要素外，需要确认患者是否自愿参加该临床试验，并让患者了解整个研究的目的、参与时间长短以及各项信息，并给予患者适当时间进行考虑有关细节，如某患者担心其有医疗背景的直系亲属可能不同意其参加临床试验，则应告知患者不必立即签署，可在与相关直系亲属讨论后再确认是否签署知情同意书，这种情形亦适用于未成年人或罕见病患者。患者的私人信息需得到绝对保密，患者应拥有随时中止参加临床试验的权利，在患者宣布退出临床试验后，其相关数据亦应得到撤回或相应保护。知情同意书需告知研究带给参与患者的合理预期获益，并同时告知相关风险，特别是试验药品已经发现的安全性事件及概率需全面告知，禁止不合理的夸大获益或缩小风险告知，以避免潜在的不良后果。

（4）获取监管机构的协助

申办方可以在药物开发过程中随时向开展临床试验所在国药品监管机构寻求帮助，包括：

· IND申请前，在审阅药品监管机构指南文件后向药品监管机构提问，并获得有可能提升试验的回复；

· 二期试验结束后，获取对于大型三期试验设计的指导；

· 申请过程中随时获取国家药品监管机构申请的评估；

（5）申请获批

美国FDA审评团队有30天的时间（中国国家药品监督管理局需60个工作日）来审评IND初次递交材料。审评过程保护了参加临床试验的志愿者避免临床试验中的不合理的重大风险。FDA对于IND申请会以如下方式进行回应：

· 获批开展临床试验。

· 临床试验暂缓开展。

FDA可以因为一些特定原因要求暂缓开展临床试验，包括：

· 受试者遭受不合理的或者重大的风险。

· 研究人员不合格。

· 给志愿参与者的材料具有误导性。

· IND申请没有包括足够的信息以表明试验风险。

实际上临床试验暂缓开展非常少见。FDA通常会给出帮助改进临床试验的建议。大多数情况下，如果FDA认为试验达到联邦标准，还是会允许申请人开展既定试验的。

开发者有责任告知审评团队新的试验方案以及试验中观察到的严重副作用。这些信息保证了审评团队可以密切监控试验中任何可能产生的问题的信号。试验结束后，研究人员必须提交研究报告。

此流程会持续到开发者决定结束临床试验或者递交上市申请。在美国，在递交上市申请之前，开发者必须有来源于两个大规模的对照临床试验的足够多的数据。

3.1.4 监管方审批

如果药物开发者有早期测试、临床前和临床研究数据证明此药物在某个适应症是安全有效的，则该公司可以递交一份上市申请。审评团队会全面彻底审查此药递交上来的所有数据，然后决定是否批准上市。

（1）新药上市申请

一份新药上市申请（NDA）讲述了一个药物研发的完整故事。它的目的是表明此药物是在其研究人群及所针对的用途上是安全有效的。

药物开发者必须将此药所有信息包括进NDA——从临床前数据到三期临床数据。开发者必须提交涵盖所有研究、数据和分析的报告。除了临床数据，申办方需提供：

· 药品说明书草案

· 安全性更新

· 药物滥用信息

· 专利信息

· 临床试验数据

· 机构审查委员会的合规信息

· 使用说明

（2）监管方审评

美国FDA收到NDA后，审评团队会检查递交材料是否完整。如不完整，审评团队可以拒绝NDA申请。如果完整，审评团队需要6到10个月来决定是否批准药物上市。流程如下：

· 审评团队的每位成员将完整审阅其负责的部分。比如医学官和统计师审阅临床数据，同时药理学家审阅动物实验）数据。在团队中每个技术层面的审评之上，还有监督复核。

· FDA审查人员到临床试验基地进行日常核查，寻找可能存在的造假、修改或隐瞒数据的证据。

· 项目管理人员将各个领域审评结果和诸如核查报告的其他文件汇总成一个“行动方案文件包”。此文件就成为了FDA审评记录文件。审评团队会签发一份推荐书，最终由FDA高级官员做最后决定。

标准审评：该审评FDA为立卷日期后10个月。立卷日期为提交申请后60天。该审评中国国家药监局目前为18个月。

优先审评：该审评为立卷日期后6个月。优先审评是几种可用的加速审评计划之一。如果能证明一种药物（或生物制剂）在治疗、诊断或预防严重或危及生命的疾病方面有潜力提供显著的安全性或有效性，FDA将给予优先审评。

FDA 加速审评流程参见表 3-2。

中国药监局：优先审评在中国国家药监局为不超过12个月。即将在2019年12月1日生效的《药品管理法》明确提出“防治重大传染病和罕见病等疾病的新药、儿童用药品”予以优先审评审批。中国药监局有关优先审批的规定参见本章附录一。

（3）监管方批准

在监管方决定一个药品表现出在其预期用途上是安全而有效的情况下，下一步则必须和申请者一起开发和优化处方信息。这被称为“贴标签”。标签准确而客观地描述了药品获批的基础以及如何最优化使用此药。药物的建议贴标信息包括：适应症、给药信息、警告和预防措施、临床试验结果、化学和临床药理学信息，然而，在药品批准上市前还是经常要解决一些遗留问题。有时监管方需要申办方者回答现有数据的相关问题，例如临床研究记录的准确性。而有时，监管方要求增加额外的研究。此时，申办方会决定是否继续开发。如果申办方不同意监管方的决定，还可以用正式的申诉机制。

（4）监管方专家顾问委员会

通常情况下，NDA包含了可以让FDA决定药物安全性有效性的足够的数据。然而有时有些问题需要更多的考量。这时FDA可以组织一个会议，让其一个专家顾问委员会（Advisory Committee）来提供独立的专家建议，同时允许公众参与评论。这些顾问委员会也包括一位可以提供患者角度建议的患者代表。

中国国家药监局根据科学进步和药品审评审批改革的需要，组织开展了专家委员遴选工作，拟设立包括通用、中药治疗领域、化学药品与生物制品治疗领域三个大类下共38个专家顾问委员会，具体请参见本章附录一。

3.1.5 上市后药物安全监控

尽管临床试验提供了药物有效性和安全性的重要信息，在批准药物上市的时间点是不可能获取完整的药物安全性信息的。虽然药物开发过程中有着许多严格的步骤，仍有局限性。因此，产品安全性的真实情况是随着产品在市场中的生命期逐年逐月形成的。监管方审评处方药（Prescription drug）和非处方药（Over-The-Counter drug, OTC drug）的安全报告，并决定是否在用法用量信息上加注警示，以及对于其它更严重问题的更多措施。