正文
用于靶向治疗识别的PDX模型
PDX模型的一个常见用途是测试新的治疗策略，以解决不同癌症类型中存在的特定遗传变异。一个值得注意的例子是针对表皮生长因子受体（
EGFR
）和MAPK信号通路的研究，这些通路在癌症中经常失调，美国食品和药物管理局（
FDA
）批准了许多靶向疗法。例如，在具有影响mTOR、RAS或EGFR信号传导的突变的食管胃PDX模型中，用相应的靶向疗法治疗可以减缓肿瘤生长。PDX模型也用于测试新型抑制剂。例如，在胶质母细胞瘤PDX模型中，对新的EGFR抑制剂WSD-0922进行了评估，并证明了其有效的抗肿瘤作用。
利用PDX模型识别其他靶向疗法的例子很多。在癌症中，使用PDX模型表明，分别用idasanutlin, dasatinib和futibatinib靶向异常p53表达、Src家族激酶或成纤维细胞生长因子受体（
FGFR
），可以有效地缩小或稳定肿瘤。在胶质母细胞瘤PDX模型中，MDM2抑制剂SAR405838显示出抗肿瘤活性。
使用PDX优化治疗组合
靶向单一致癌蛋白或途径很少诱导并维持完全响应。联合策略非常重要，有必要在临床前对疗效和耐受性进行调查。此外，新的靶向疗法通常与标准护理治疗方案相结合进行测试，这样在测试实验药物时，批准的疗法就不会被患者拒绝。使用PDX模型的有效治疗方案的临床前证据可以为临床试验设计提供信息，甚至进入批准的快速通道，如针对非小细胞肺癌的EGFR靶向药物HLX42。
PDX中用于开发或优化治疗组合的策略包括将新的靶向疗法与批准的化疗相结合；同时使用多种试验疗法；将FDA批准用于不同适应症的药物组合在一起；甚至发现对现有化疗组合反应的生物标志物。例如，在三阴性乳腺癌PDX模型中，发现抑制抗凋亡蛋白BCL-2和BCL-xL的navitoclax与EGFR抑制剂ABT-414或ABVV-321的组合比单独使用每种抑制剂引发更好的反应。EGFR、BCL-2和BCL-xL的共表达被建议作为这种治疗策略的生物标志物。此外，多项研究已经使用结直肠癌（
CRC
）PDX模型来评估在化疗中添加MAPK途径抑制剂和小分子抑制剂以靶向KRAS、NRAS和BRAF的频繁突变的益处。策略包括将MAPK抑制剂LSN3074753与EGFR抑制剂cextuximab组合，将MAPK抑制剂encorafenib与西妥昔单抗组合，以及共同给予MAPK抑制剂trametinib和CDK4和CDK6抑制剂palbocicilib。与单独抑制MAPK的治疗相比，这三种联合治疗策略中的每一种都显示出改善的肿瘤反应。
针对耐药性
制定克服新发或获得性耐药性的策略对于延长患者生存期具有重要意义。PDX特别适合研究这个问题，因为它们包含临床上会遇到的畸变，并且它们是与当前的治疗方案同时开发的，它们通常来源于对某些疗法产生耐药性后获得的患者样本。了解PDX中的耐药机制可以确定治疗策略，这些策略可以在表现出类似生物学的更广泛的患者群体中有效。例如，通过使用西妥昔单抗阻断EGFR后的PDX建模研究CRC，发现HER2和HER3上调介导了治疗后的肿瘤细胞存活。与单独抑制EGFR相比，用破坏HER受体信号传导的泛HER抗体靶向这些HER家族成员，与西妥昔单抗联合使用，可以减小肿瘤大小并提高PDX小鼠的总体生存率。
PDX模型也可用于识别靶向治疗耐药性的潜在机制。这些研究的结果可以为规避这些耐药机制和根除肿瘤的替代治疗策略提供见解。例如，PDX模型用于dabrafenib和trametinib抑制MAPK后BRAF突变黑色素瘤细胞耐药，揭示了耐药细胞的特征是神经嵴干细胞样转录状态。通过抑制MAPK信号传导联合PF562271靶向粘着斑激酶（
FAK
）或HX531靶向核维甲酸受体RXRG，能够延缓体内耐药性的发展并缩小PDX肿瘤的大小。此外，PDX模型也被用于识别耐药性的生物标志物。
PDX模型中的基因筛查
PDX可用于机理研究的基因筛查。PDX衍生的细胞系已被创建为“异种细胞系”，可以与PDX一起用于机理分析。在HER2+CRC中，用突变BRAF、KRAS或PIK3CA单独转导这些异种细胞系，可以深入了解这些突变对临床上用于HER2+CRC患者的拉帕替尼和曲妥珠单抗的常见治疗组合的耐药性。
PDX和PDX衍生的药物筛选模型
精准肿瘤学的一个重要方法是使用PDX或PDX衍生模型，如PDXO或异种细胞系，来鉴定对具有特定特征的肿瘤有效的新疗法。尽管PDX模型通常不适合高通量筛选，但已经开发出创造性的解决方案来有效地筛选PDX和衍生模型中的药物。一个例子是OncoVee MiniPDX平台，它可以在一只小鼠中同时评估三个肿瘤。在这个系统中，PDX衍生或原发性肿瘤细胞被装载到单个中空纤维胶囊中，然后植入用药物治疗的小鼠体内。MiniPDX系统的结果与常规PDX模型的结果非常相似，可以通过最大化每个单独的动物模型来减少时间和材料成本。其他独特的方法包括对离体PDX衍生的组织外植体进行药物筛选，以及使用可在活体中连续给PDX模型注射的可植入微型装置。
