正文
（Credit:
Nature
）
研究分析了大网膜脂肪组织（omental adipose tissue, omAT）和皮下脂肪组织（subcutaneous adipose tissue, scAT）的样本，这些样本分别来自健康体重的个体和肥胖患者在手术前（T0）及术后两年（T1）期间的组织活检。
该图详细说明了不同群体的组织样本如何在不同时间点表现出转录变化。研究使用单核RNA测序（snRNA-seq）对脂肪组织中的不同细胞类型进行了分析，包括脂肪细胞、免疫细胞、内皮细胞等，以确定这些细胞在减重前后的基因表达变化。
具体而言，UMAP分析展示了omAT和scAT中核的分布情况，比较了健康体重者与减重手术前后的肥胖患者的转录特征。研究还发现，即便在显著减重后，许多细胞类型中与肥胖相关的转录变化仍然保持不变，尤其是在脂肪细胞中，某些基因如IGF1、LPIN1、IDH1和PDE3A等的表达在术后依然与肥胖时期相似。这些持续存在的转录变化表明，肥胖引起的细胞层次上的转录失调可能通过表观遗传机制得以保留，成为体重反弹的潜在原因。
持续的转录变化
研究发现，
即便显著减重后，脂肪组织中许多细胞类型的基因表达依然保持着肥胖时期的特征，尤其是在脂肪细胞和内皮细胞中
。这一现象尤为显著。例如，大网膜脂肪组织（omAT）和皮下脂肪组织（scAT）中，许多与肥胖相关的基因在减重后依然保持异常表达，包括胰岛素样生长因子1（IGF1）、磷脂酰肌醇激酶（LPIN1）、异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）和磷酸二酯酶3A（PDE3A）。
在LTSS组中，约211个基因在减重前（T0）呈现异常表达状态，在两年后的随访（T1）中，这些基因的表达依然没有恢复到正常水平。在皮下脂肪组织中（scAT），同样有约274个基因在T0阶段失调，并在T1时保持不变。这些持续的转录失调表明，
脂肪细胞对代谢信号的敏感性并未随体重减轻而完全恢复，意味着肥胖期间的基因表达改变通过表观遗传机制得以保留，成为体重反弹的重要原因之一
。
这些转录改变与代谢功能障碍密切相关，特别是脂肪细胞对葡萄糖和脂肪酸的摄取、脂质合成以及炎症反应的调节。
例如，
IDH1基因
在肥胖状态下的高表达与脂肪细胞中过量代谢中间产物的累积有关，这些代谢产物可能通过反馈机制加剧炎症反应，进一步破坏正常的代谢平衡。此外，
LPIN1基因
的高表达与脂肪合成增加有关，这可能解释了为何在减重后脂肪细胞仍然保有强烈的脂质储存倾向，使个体在面临高脂饮食时更容易重新增重。
细胞特异性的表观遗传记忆
进一步使用小鼠模型验证这些发现，研究人员确认，肥胖期间形成的表观遗传改变在体重减轻后依然存在。尤其是在脂肪细胞中，
肥胖导致的染色质可及性和组蛋白修饰的改变，例如H3K4me3（活性转录起始位点标志）和H3K27me3（抑制性组蛋白修饰），在减重后并未恢复到健康水平
。
在实验中，肥胖小鼠在高脂饮食（HFD）和低脂饮食（LFD）之间转换后，脂肪组织依然保留了肥胖时期的表观遗传特征。例如，肥胖小鼠在减重后，H3K4me3和H3K27me3的改变依然存在。
这些持久的表观遗传标记使得脂肪细胞在再次暴露于肥胖环境时，更容易激活与炎症和代谢失调相关的基因表达。
通过单细胞RNA测序对肥胖和减重后小鼠的脂肪细胞进行分析，研究还发现脂肪细胞、内皮细胞和巨噬细胞中的持续转录失调与代谢功能障碍及炎症通路的上调密切相关。例如，小鼠的脂肪细胞在减重后依然表现出高水平的促炎基因表达，如肿瘤坏死因子（TNF）和白介素6（IL-6），这些基因的高表达可能导致慢性炎症状态，使得个体在重新接触高脂饮食时更容易重新增重。
此外，研究指出
巨噬细胞在肥胖记忆中的重要作用
。巨噬细胞是脂肪组织中的主要免疫细胞，在肥胖期间，它们被重编程以表达更多的促炎基因，这种状态在体重减轻后也未完全恢复。这表明，
肥胖时期的炎症信号不仅影响脂肪细胞本身，还通过改变局部免疫环境，进一步维持代谢失调，从而增加体重反弹的风险。
表型和代谢影响
在对小鼠的进一步实验中，研究人员发现，
减重后的小鼠在重新喂食高脂饮食时，其体重增加速度显著快于对照组
。这些小鼠的脂肪细胞对葡萄糖和棕榈酸的摄取显著增加，显示出这些细胞在肥胖环境下已经被“预编程”，对营养过剩的信号更加敏感。具体而言，减重后的小鼠在四周内体重增加了约
30%
，而对照组的小鼠仅增加了约
15%
。此外，
这些减重后的小鼠表现出更高的胰岛素抵抗和血糖水平，这与脂肪细胞中持续存在的表观遗传记忆直接相关
。
实验还表明，
小鼠在体重减轻后代谢状态依然存在显著异常
。例如，高脂饮食组的小鼠在减重后，血糖耐受性依然较差，部分小鼠表现出更高的胰岛素水平和更严重的脂肪肝。通过对肝脏脂肪沉积的测量发现，减重后的小鼠肝脏中脂肪含量依然比对照组高出约
40%
。这些代谢异常可能与脂肪细胞中的持久表观遗传改变直接相关。
研究还发现，
脂肪细胞对葡萄糖和脂肪酸的摄取能力增强，可能是由于肥胖状态下脂肪细胞中持续存在的信号转导和代谢调控基因高表达导致的
。这些代谢通路的高活性使得脂肪细胞在营养过剩的环境中更容易积累脂肪，从而加速体重反弹。此外，肝脏中的脂质代谢失调可能与肝脏中炎症基因的高表达有关，这些炎症信号通过肝-脂肪轴影响脂肪组织的代谢状态，导致整个代谢系统的持续失调。
