武汉大学舒红兵团队合作再取进展

正文

请到「今天看啥」查看全文

的研究论文， 该研究报告了一系列新的有效的SRC-3 PROTACs来克服内分泌抵抗。这些PROTACs能够有效降解SRC-3并抑制野生型和内分泌抗性乳腺癌细胞的增殖。

值得注意的是，化合物 BY13 可以显著抑制耐药性乳腺肿瘤的生长，而在小鼠中没有观察到毒性。机理研究表明，这些SRC-3蛋白降解酶的降解能力是泛素蛋白酶体系统(UPS)途径依赖的。此外，与雄激素受体相比，BY13对ER信号通路表现出高度选择性的阻断作用。 这项概念验证研究坚定地证实了SRC-3是乳腺癌治疗的一个有前途的治疗靶点，并强调了BY13是开发新疗法以克服乳腺癌内分泌耐药性的先导化合物。

乳腺癌是全球女性中最常见的恶性肿瘤，其特征在于异质性。13根据雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人类表皮生长因子受体2 (HER2)的病理状态，结合其他标记物的分子分析，乳腺癌被分为不同的亚型。大约70%的乳腺癌为雌激素受体阳性(ER+)， 伴随或不伴随孕酮受体(PR)表达。在被内源性雌激素激活后，过度表达的雌激素受体可推动乳腺癌的发生和发展，使雌激素受体成为开发靶向治疗的有吸引力的靶点。一系列阻断雌激素受体信号的抗激素药物(即内分泌疗法)已经开发出来并得到临床验证，如芳香酶抑制剂(AI)来曲唑、选择性雌激素受体调节剂(SERM)他莫昔芬、选择性雌激素受体下调剂(SERD)氟维司群等。 但是，30-50%接受这些内分泌治疗的患者最终会产生耐药性。高通量DNA测序分析显示，ESR1突变占总获得性耐药性的50%。特别是，ER配体结合口袋(LBP)氨基酸突变，如D538G和Y537S，在乳腺癌患者长期接受AIs或SERMs治疗后会产生特别明显的耐药性。

与阻断雌激素合成或抑制雌激素与雌激素受体结合的策略相反，SERDs对雌激素受体蛋白的直接下调作用部分逆转了内分泌治疗的困境。此外，自2001年首次提出蛋白水解靶向嵌合体(PROTAC)的概念以来，这种泛素蛋白酶体系统依赖性技术已得到广泛开发和应用，尤其是在癌症治疗领域。目前，超过30种PROTAC降解剂已进入临床试验的不同阶段。 包括一系列ERα PROTAC。其中，代表性的erαPROTAC降解剂ARV-471已进入III期临床试验，并已证明对野生型和内分泌抵抗型乳腺癌均有显著疗效。 PROTAC不仅可以有效抑制蛋白质的催化活性，还可以拦截其非酶功能，如桥接功能。因此，基于PROTAC技术开发一系列有效的SRC-3降解剂可能会克服现有SRC-3抑制剂的缺点，并表现出更显著的抗耐药乳腺癌活性。

机理模式图（图源自 Journal of Medicinal Chemistry ）

在该研究中，研究人员设计并合成了一系列的SRC-3 PROTACs，通过各种连接体将SI-2与不同的E3配体连接起来。其中，降解菌BY13不仅能显著降解SRC-3和下调ERα水平，而且在体内外对内分泌耐药乳腺癌均有显著的抑制活性，且无明显毒性。在机制上， BY13

请到「今天看啥」查看全文