冠状动脉药物洗脱支架临床前研究及临床试验两个指导原则发布！

来源：国家药品监督管理局

国家药品监督管理局关于发布冠状动脉药物洗脱支架临床前研究及临床试验两个指导原则的通告（2018年第21号）

2018年05月11日 发布

为加强医疗器械产品注册工作的监督和指导，进一步提高注册审查质量，国家药品监督管理局组织制定了《冠状动脉药物洗脱支架临床前研究指导原则》《冠状动脉药物洗脱支架临床试验指导原则》（见附件），现予发布。

特此通告。

附件：

冠状动脉药物洗脱支架临床前研究指导原则

为进一步规范冠状动脉药物洗脱支架产品临床前研究，制订本指导原则。

本指导原则系对冠状动脉药物洗脱支架产品临床前产品性能研究及动物实验研究的一般要求，申请人可依据具体产品的特性对研究内容进行充实和细化。本指导原则虽然为该类产品的上述研究提供了初步指导和建议，但不会限制医疗器械相关管理部门及该类产品的技术审评、行政审批，以及申请人对该类产品临床前研究工作。

本指导原则是在现行法规以及当前认知水平下制订的，随着法规的不断完善，以及冠状动脉药物洗脱支架技术、研究方法的发展、提高，本指导原则相关内容也将进行适时地调整。

一、适用范围

本指导原则适用于所含药物属于以降低植入支架后新生内膜增殖引起的再狭窄率为目的的化学药物，以非吸收性金属支架为支架平台的冠状动脉药物洗脱支架的临床前研究。对于含有生物技术成分（如细胞或基因治疗、单克隆抗体等）以及其他生物材料支架平台（如医用高分子材料、生物陶瓷材料和生物复合材料支架，或生物可降解和吸收材料支架）制成的支架（或模架Scaffold），可参考本指导原则的适用部分。

本指导原则主要是为产品性能研究及动物实验提供指导。

二、性能研究

（一）性能研究报告中需至少包含的事项

申请人需在实验报告中提供产品基本信息，包括产品描述、规格型号矩阵、药物剂量密度、设计改变历史，提供典型性样品及验证样本数量的确定依据以及各项测试指标接受值的确定依据。采用非标准规定的方法时，应提供方法学研究资料。

（二）性能研究影响因素

冠状动脉药物洗脱支架一般由预装支架及输送系统组成，支架一般包含金属支架平台、药物、载体聚合物。申请人在开展临床前研究时，应特别对支架平台及药物涂层分别进行研究。

1.支架平台设计

支架平台是冠状动脉药物洗脱支架的组成部分，用于在血管中扩张后提供机械支撑，一般由金属材料如钴铬合金、不锈钢等制成，通常为球囊扩张式。由于支架平台材料、平台花纹设计（包括厚度）对终产品性能有很大影响，因此在产品研发初期应选择合适的平台材料和花纹设计。可以通过实验室验证和有限元分析相结合的方式获得更好的支架平台设计，选择实验条件时需考虑生理条件。

支架平台研究实验报告中应提供支架平台的设计参数如支架厚度，冠的数量、高度、宽度、角度，连接杆数、宽度、角度等；如不同规格型号支架平台设计参数不同，应分别明确。

2.药物涂层设计

（1）药物

目前，冠状动脉药物洗脱支架中常用的药物包括紫杉醇、雷帕霉素及其衍生物，其作为药品使用时的安全性和有效性研究数据，对于药物洗脱支架中备选药物的筛选十分重要，但由于药物洗脱支架中药物是在靶血管部位释放、吸收，单纯作为药品使用的毒理学研究资料并不足以支持其安全性，因此药物剂量密度选择、单支架中所含药物总剂量选择、药物与载体聚合物配方选择、药物的体外/体内释放特征及体内外相关性评价都是十分必要的。虽然通常药物洗脱支架植入后的血药浓度远远低于系统性使用后的浓度，但靶血管壁中的局部组织浓度会远远高于系统使用后的血药浓度，因此应开展必要的组织病理学研究，评估靶血管、远端心肌等组织的毒理学风险。

当病变累及血管长度较长时，如申请人预期将支架进行重叠使用，那么毒理学风险也会明显提高。

（2）载体聚合物

药物同载体聚合物混合形成涂层，部分产品设计包含底涂层以改善同支架平台界面结合情况，设计开发时应对载体聚合物的材料选择进行论证，如聚合物的平均分子量（特性粘数）、分子量分布、旋光度（如适用）、聚合物同支架材料弹性模量关系、可降解聚合物涂层的降解特征、聚合物与动脉组织的生物相容性等。

聚合物载体将足够的药物涂覆在支架平台上，并影响药物从支架表面的释放动力学，因此对于涂层外观（包括肉眼及显微条件下）、涂层厚度、涂层均匀性、涂层牢固度、涂层完整性等研究十分重要。

为更合理保障药物涂层在支架平台上稳定性，应对涂层牢固度进行评价，如涂层的粘结强度；另一方面，应对即刻和远期涂层完整性进行评价。对于即刻涂层完整性，应评估涂层在模拟使用、支架扩张至标称直径、扩张至最大直径条件下涂层完整性，应评估≥10 μm和≥25 μm颗粒的数量，对不能出现的微粒的粒径上限进行评估，同时可通过扫描电子显微镜等技术评估涂层的外观。对于远期涂层完整性，可结合疲劳试验进行，由于可降解涂层随时间推移会失去完整性，因此可结合其降解特性设定研究的观察时间点。

载体聚合物材料以及药物涂层配方，对终产品的性能具有重要意义，如材料发生老化、配方比例或载体聚合物对药物稳定性产生影响，则可能对终产品性能产生显著的影响，因此申请人应对载体聚合物材料稳定性、药物涂层配方及药物同载体聚合物相互作用进行评价。

需要注意的是，灭菌工艺可能会对药物涂层产生不可逆的影响，因此需考虑灭菌工艺的影响。

对于载体聚合物材料，建议提供以下信息：

1）物理化学基本信息，如平均分子量（特性粘数）、分子量分布、玻璃转化温度（Tg）、熔化温度（Tm，如适用）、密度等。

2）化学结构，共聚物应明确不同结构单元比例。

3）载体聚合物在涂层中作用机理。

4）聚合物鉴别，如红外光谱或任何其他表征及分析方法。

5）聚合物中催化剂、溶剂、单体等杂质的残留水平。

6）混合物应明确各成分的重量百分比。

3.其他

在产品性能研究时，建议包括但不限于以下项目：

三、动物实验研究

动物实验研究是为了评价产品的安全性和初步可行性。申请人应对是否进行动物实验研究进行论证。一般情况下，冠状动脉药物洗脱支架的动物实验包括动物实验安全性研究、体内药物释放动力学和体内药代动力学研究三个部分，开展动物实验前，需制定合理的研究方案。

（一）动物实验安全性研究

动物实验安全性研究是使用合适的、公认的健康动物模型，对产品的输送性能（输送、扩张和回撤过程）、系统毒性、局部毒性、可行性等进行评价。

由于冠状动脉药物洗脱支架产品中药物与其作为药品应用时具有较大差异，因此建议通过动物实验结合已有的文献资料来确定药物剂量密度、单支架中所含药物总剂量及药物与载体聚合物配方、涂层厚度，同时对安全范围进行评估。

首次应用于支架产品的药物，建议在进行系统的动物实验安全性研究之前，对支架中药物的全身性暴露水平、植入血管和心肌暴露水平进行评估。

动物实验安全性研究中，在评估终产品导致的安全性问题时，建议选择裸支架、聚合物涂层支架、药物涂层支架三组进行安全性研究，从而确认病理学改变的影响因素。在研究中建议同时选择已上市冠状动脉药物洗脱支架产品作为对照，以更好地评估申报产品在新生内膜生长、内皮化、纤维蛋白沉积、炎症反应、血栓形成等方面的情况。

目前，支架重叠使用的情形在临床上是较普遍的，因此对于重叠使用条件下的安全性研究是十分必要的。

关于动物实验，建议从以下几个方面进行考虑：

1.动物模型

猪的冠状动脉尺寸、解剖结构以及支架植入之后内膜生长随着时间变化的特征方面与人类具有较好的相似性，因此长期被用于冠状动脉血管内器械研究和评价的模型动物，但由于实验动物和人类血管对支架植入后的反应存在固有差异，所以动物实验主要用于评价产品的安全性，而非长期有效性。在药物剂量密度初步选择及产品作用机理研究方面可考虑采用较小的动物模型（例如兔子髂动脉）。

2.动物数量

建议在每个随访时间点上至少使用3—4只实验动物进行评价。如果有实验动物过早死亡的情况，建议应补充相应数量的动物。

3.评价指标

动物实验应在预设的随访时间点对方案中规定的评价指标进行评估。

建议对支架植入动脉和心脏进行影像学评估、大体解剖评价和组织病理学评价，评价的指标建议包括但不限于血管壁和支架结构完整性、支架贴壁不良情况、新生内膜形态学、管腔面积、新生内膜面积、内弹力板面积、面积狭窄百分比、每个支柱的新生内膜厚度、内皮化程度、损伤评分、炎症评分、血栓形成、纤维蛋白位置和数量、纤维化情况、肉芽肿等。

建议对每个支架至少分三段进行评价，同时报告不同段的组织病理学切片结果，而不是仅提供一张切片图。组织病理学切片图均应为彩色且可辨识。如涉及重叠支架应用时，应对重叠部位重点评估。

除了靶血管位置，支架两端（近端或远端5mm）血管、心肌及其他重要器官或组织，也应进行详细的组织病理学评价，特别是支架中药物可能会对远端心肌组织产生毒性反应，需对远端心肌组织进行完整的大体和组织病理学评估，评价支架相关性病理学改变。

在动物实验过程中，出现任何非预期动物死亡情况，都应对死亡原因进行深入调查。应进行尸检，包括对所有植入支架的动脉进行评价，确认动物死亡原因，同时应记录动物出现的任何临床症状（诸如发热、过敏、肾功能或肝功能损伤）。

4.观察时间

建议在动物实验过程中设置多个随访点，一般需至少随访6个月。随访时间点设置，应结合产品的设计属性进行设定。

（二）体内药物释放动力学和体内药代动力学研究

1.体内药物释放动力学研究

体内药物释放动力学研究常用方法包括两种类型：

（1）直接测定扩张支架中残留药物量来评价药物释放情况，直至完成药物洗脱曲线的测定。该方法建立的体内释放曲线表征了支架中药物释放至周围组织和全身循环的情况。

（2）通过测定靶血管组织中药物浓度来评价药物释放水平。该方法建立的体内释放曲线主要反映靶血管组织中药物浓度随时间变化的情况。

体内药物释放动力学研究中应设置合理的取样时间点，且应完全覆盖支架植入后到至少释放80%标称药物量或达到平台期的洗脱曲线。体内药物释放研究每个取样点至少6个样品。以药物释放累计百分比与时间的关系报告释放曲线，建议报告个体值、平均值、标准差。

2. 体内药代动力学研究

合理情况下，该研究可与体内药物释放动力学研究同时开展，但取样时间点可能不同。建议对血液、动脉组织以及支架植入近端和远端心肌组织中的药物浓度进行评价，并对远端组织，例如肝脏、肺和肾脏中的药物浓度进行分析。对于支架周围的组织，应持续进行监测，直至药物浓度低于检测限。

对于血药浓度数据，相关参数包括血药浓度-时间曲线下面积（AUC）、峰值血药浓度（Cmax）、达峰时间（Tmax）、消除半衰期（T1/2）以及总体清除率（CLt）等。

如果药物的代谢产物具有一定的治疗作用或毒性作用，也应该对代谢产物进行分析。

3.需注意的问题

（1）药代动力学研究中，需考虑支架重叠使用以及药物剂量安全范围上限，以评估最高药物暴露剂量水平下的药代动力学信息。

（2）建立合理、科学的生物分析方法，并对方法学进行研究。

（3）获取体内药物释放数据后，建议进一步开展体内-体外相关性分析，评估产品体内外药物释放间有意义的相关性，并确认体外释放研究方法的合理性。更改体外释放方法时，需重新进行体内-体外相关性分析。

四、参考文献

1.《医疗器械监督管理条例》（中华人民共和国国务院令第680号）

2.《医疗器械注册管理办法》（国家食品药品监督管理总局令第4号）

3.《CoronaryDrug-Eluting Stents- Nonclinical and Clinical Studies》（Draft，美国FDA）

4.《CoronaryDrug-Eluting Stents- Nonclinical and Clinical Studies Companion Document》（Draft，美国FDA）

五、起草单位

国家食品药品监督管理总局医疗器械技术审评中心。

附件2

 冠状动脉药物洗脱支架临床试验指导原则

 为了进一步规范冠状动脉药物洗脱支架产品上市前的临床试验，并指导该类产品申请人在申请产品注册时临床试验资料的准备，制订本指导原则。

本指导原则系对冠状动脉药物洗脱支架产品临床试验的一般要求，申请人可依据具体产品的特性对临床试验方案的内容进行充实和细化。本指导原则虽然为该类产品的临床试验及申请人在申请产品注册时临床试验资料的准备提供了初步指导和建议，但不会限制医疗器械相关管理部门及该类产品的技术审评、行政审批，以及申请人对该类产品临床试验资料的准备工作。

本指导原则是在现行法规以及当前认知水平下制订的，随着法规的不断完善，以及冠状动脉药物洗脱支架技术以及介入、诊治技术的发展、提高，本指导原则相关内容也将进行适时调整。

一、适用范围

本指导原则适用于《医疗器械注册管理办法》规定需在中国境内进行临床试验的冠状动脉药物洗脱支架。

本指导原则适用于所含药物属化学药物，以金属支架为支架平台的冠状动脉药物洗脱支架的临床试验。对于其他产品，如支架中含有生物技术成分（如细胞或基因治疗、单克隆抗体等）以及其他生物材料支架平台（如医用高分子材料、生物陶瓷材料和生物复合材料支架，或生物可降解和吸收材料支架）制成的支架（或模架Scaffold），可参考本指导原则中适用的内容开展临床试验。

二、基本原则

冠状动脉药物洗脱支架的临床试验应符合《医疗器械临床试验质量管理规范》及其他相关法律、法规的规定。进行上市前临床试验的冠状动脉药物洗脱支架应已完成必要的、科学的实验室研究和动物实验验证，且研究结果可基本证明产品的安全性和初步可行性。

三、临床试验方案

（一）临床试验目的

冠状动脉药物洗脱支架临床试验的目的是评价试验用药物支架是否具有预期的安全性和有效性。由于不同的药物支架，其临床治疗目的可能不同，临床试验中选择的安全性和有效性评价指标也可能不同，因此申办者应在临床试验方案中详细说明试验目的，并应有公认的医学文献资料支持。

（二）临床试验总体设计

冠状动脉药物洗脱支架产品的临床试验分为可行性试验和确证性试验。

1.可行性试验

临床试验方案的设计应以保证受试者的安全为目的，强调以科学的严谨性为原则。冠状动脉药物洗脱支架应首先进行可行性试验研究，以便根据逐渐积累的结果对后期的确证性试验设计提供相应的信息。

可行性试验应有清晰和明确的研究目标。

申办者在设计临床试验方案前应对是否需进行可行性试验做充分论证。

可行性试验适用性示例：

（1）申请人尚无冠状动脉药物洗脱支架批准上市，申报产品为企业首次拟申请上市的药物支架产品，应进行可行性试验。

（2）申请人已有冠状动脉药物洗脱支架批准上市，申报新的药物支架产品上市时：

①产品中药物（包括采用新的衍生物）、涂层（成分、比例等）与已批准产品相比发生改变时，应进行可行性试验。

②支架金属平台材料在中国境内首次应用于冠状动脉药物洗脱支架产品，应进行可行性试验。

③支架金属平台材料在中国境内非首次应用于冠状动脉药物洗脱支架产品，申请人拟申请此类金属平台材料制成的药物支架产品上市时，若申请人对支架平台原材料的主要性能、支架加工工艺以及终产品主要性能等方面进行了评价（附录I），证明了申报产品金属平台原材料的主要性能、加工工艺及终产品性能等方面等同或优于中国境内已批准的冠状动脉药物洗脱支架产品，可考虑不进行可行性试验。此种情况，建议申办者在设计临床试验方案前应对是否需进行可行性试验做充分论证，并将相关论证资料在申报产品注册或申报临床试验方案备案时一并提交。

设计可行性试验方案时建议注意以下几点：

①可行性试验可为单个或系列试验；

②可不设立对照组；

③受试者的选择，建议选择适应证目标人群中临床症状简单、耐受能力强、临床操作安全的人群；

④首次应用于人体试验研究的可行性试验的样本量一般不应少于30例，初步观察产品的安全性和可行性；

⑤可行性试验应以安全性评价为主要目的，建议特别关注30天主要心脏不良事件（Major Adverse Cardiac Event，MACE）和至少4个月的晚期管腔丢失（Late Loss）。

可行性试验结束后，应对数据进行统计分析后进一步设计临床试验方案（确证性试验或重新开展可行性试验）。

2.确证性试验

经过可行性试验研究后，安全性和可行性得到初步证实的产品可继续进行确证性试验，以进一步证实其安全性和有效性。确证性试验是一种事先提出假设并对其进行检验的随机对照试验，应采用前瞻性的多中心试验。

确证性试验方案设计应以科学性和安全、有效为基本原则，试验方案设计时建议注意以下几点：

（1）以申请医疗器械注册上市为目的的确证性试验应是前瞻性、多中心、随机对照临床试验。对照用医疗器械应选择中国已经批准上市的同种或同类产品，其主要功能原理必须与受试产品一致，不建议采用历史对照或非平行对照。该试验主要研究终点应选择具有临床意义的主要评价指标，并根据对照用医疗器械的该指标循证医学资料做出检验假设并计算样本量。

（2）以扩大适应证为目的的确证性试验应是前瞻性、多中心、随机对照临床试验，对照用医疗器械应选择中国已经批准上市的同种或同类产品，其主要功能原理应与受试产品一致。该试验主要研究终点应选择具有临床意义的主要评价指标，并根据对照用医疗器械的该指标循证医学资料做出检验假设并计算样本量。如没有相同适应证的产品作为对照用医疗器械，可以采用最接近受试产品的治疗方法作为对照。

（3）试验组一般应包含申报注册的所有规格产品。如产品的规格较多，则应选择具有代表性的规格产品进行临床试验，同时应说明选择的原因。特殊规格产品，如附录II表1中网格区域中高风险组的试验样本量各不应少于30例，灰色区域中高风险组的试验样本量各不应少于20例。

（4）已上市产品拟增加规格或产品设计改变时，申请人应分别对变化情况引入的临床使用风险/受益进行分析，若临床使用受益大于风险，可考虑是否需要进行确证性试验以考察产品的安全性和有效性。临床试验要求示例见附录II。如需开展确证性临床试验，申请人应对确证性临床试验数据进行分析，同已上市产品临床随访数据以及已上市同类产品中同规格产品的临床随访数据进行对比分析，以对拟增加规格的安全性和有效性进行评价。

（三）临床试验评价指标及评价方法

临床试验评价指标是指能反映临床试验中冠状动脉药物洗脱支架安全性和有效性的观察项目。不同的产品，其临床试验评价指标不同，因此临床试验评价指标的选择应具有医学文献资料支持，并有医学共识。冠状动脉药物洗脱支架的评价指标一般包括手术成功指标、术后安全性指标、术后有效性指标及同时反映术后安全性和有效性的复合指标。

手术成功指标是用于评价手术完成后达到满意的即刻治疗结果的指标。由于支架及其输送系统的基本设计思想旨在保证手术成功，因此该指标是手术期间的一个主要观察指标，它可以作为一个总体目标来观察，也可以分解成具体的项目来观察。

术后安全性指标是用于评价现有医学水平共识下的产品安全性的指标。冠状动脉药物洗脱支架临床试验的安全性指标包括死亡、心肌梗死和支架内血栓形成等。安全性指标是临床试验中的强制性观察项目，也是冠状动脉药物洗脱支架批准上市的否决项。当主要不良心脏事件发生率和并发症明显高于现有指标，应按照相关法规要求及时上报报告；同时研究者应当及时做出临床判断，采取措施，保护受试者利益；必要时中止临床试验。

术后有效性指标是植入物的主要观察指标，用于评价冠状动脉药物洗脱支架维持血管持续畅通的能力。影响有效性的主要因素有支架再狭窄、支架致血栓性和支架结构失效等。临床试验中有效性指标的选择应依据产品申报上市的理由，即临床意义而定。有效性评价指标包括靶病变血运重建（Target Lesion Revascularization，TLR）和靶血管血运重建（Target Vessel Revascularization，TVR）等，影像学评价指标中的支架内或节段内晚期管腔丢失(Late Loss)、直径狭窄百分比可作为有效性的替代评价指标。

复合指标是由反映产品安全性和有效性的指标组合而成的综合性指标，如靶病变失败率（Target Lesion Failure，TLF），包括心脏死亡、靶血管心肌梗死以及靶病变血运重建。

申请人应在临床试验方案中解释主要研究终点和次要研究终点确定的理由，并提供相关支持性资料。目前，建议以靶病变失败率这一复合指标作为上市前临床试验的主要研究终点，而不是仅仅采用晚期管腔丢失（Late Loss）作为主要研究终点。

临床试验中一般设定一个主要研究终点，当涉及多个主要研究终点时，应考虑到I类错误（α）消耗。

（四）临床试验样本量

样本量的确定与选择的假设检验类型（优效、非劣效、等效性检验）及I、II类错误和具有临床意义的界值（疗效差）有关，同时还应考虑预计排除及临床失访的病例数。临床试验样本量的确定应当符合临床试验的目的和统计学要求，并不少于本原则中规定的最低样本量。

目前，建议冠状动脉药物洗脱支架确证性试验由两个临床试验组成，其中一个临床试验为随机对照试验，另一个临床试验为单组目标值试验。其中随机对照试验为与对照产品进行的以晚期管腔丢失（Late Loss）为主要研究终点的1:1的不少于200对的试验；单组目标值试验以靶病变失败率（TLF）为主要研究终点，样本量应不少于800例，其中部分病例可来源于随机对照试验的试验组。试验总样本量应在具有统计学意义基础上不少于1000例。两个临床试验的研究假设均需成立。

（五）临床试验随访时间

所有入选病例均应进行随访，取得主要终点指标。

不同产品的临床试验随访时间是不一样的，随访时间的确定应该具有医学文献资料支持，要有医学共识。

冠状动脉药物洗脱支架的临床试验持续时间应以植入物的主要研究终点事件达到稳态的时间为依据。

冠状动脉药物洗脱支架产品的临床试验随访时间一般为五年，注册申报时应提供至少9个月的临床影像学观察数据和至少12个月的临床随访数据。申请人可在技术审评过程中更新提交的产品临床随访数据资料。同时，申请人应特别关注患者停止抗栓治疗后的不良事件发生情况。申请人应在临床试验方案中说明申请注册产品的临床试验持续时间的确定依据。

产品获准上市后，申请人应继续完成全部临床试验。

（六）临床试验统计处理方法

1.目标适应证

建议申请人在冠状动脉药物洗脱支架首次注册时首先选择相对简单的适应证。

建议临床试验方案设计的适应证应考虑以下内容：

（1）病变类型；

（2）目标人群；

（3）临床使用的条件；

（4）产品的应用部位、病变长度以及血管直径的范围；

（5）预期的临床结果。

2.入选/排除标准

临床试验方案设计中应有明确的入选/排除标准，并严格遵守临床试验方案的入选/排除标准。在试验开始后连续入选符合入选/排除标准的病例对于数据的科学完整性十分重要。

3.数据集

数据分析时应考虑数据的完整性，所有签署知情同意并使用了受试产品的受试者必须纳入分析。数据的剔除或偏倚数据的处理必须有科学依据和详细说明。

由于冠状动脉药物洗脱支架临床试验的特殊性（含有两个主要终点：晚期管腔丢失和靶病变失败率），该类产品临床试验的主要研究终点和次要终点指标的分析方法不同于其他产品临床试验的数据分析。

对于晚期管腔丢失结果的分析，应基于不同分析集中的病人资料进行分析。通常包括全分析集（Full Analysis Set，FAS）和符合方案集（Per Protocol Set，PPS），临床试验方案中应明确各分析集的定义。全分析集中应包括所有进行了临床影像学随访检查的病人，不管其是否违背入选/排除标准。

对于靶病变失败率结果的分析，与晚期管腔丢失结果的分析类似，也应包括全分析集（FAS）和符合方案集（PPS），临床试验方案中应明确各分析集的定义。全分析集中应包括所有入选并使用了支架的病人，不管其是否违背入选/排除标准。

应在方案中说明主要研究终点缺失值的不同填补方法，并进行灵敏度分析，以评价缺失数据对研究结果稳定性的影响。

基线组间均衡性比较应在全分析集的基础上进行；安全性指标的分析应基于安全集（Safety Set，SS），安全集中应包括所有入选并至少有一次安全性评价的病人。

如在临床试验中，每个病人的病变数多于一个，对以晚期管腔丢失为主要研究终点进行分析时，需要分别提供以病例数和以病变数为基础的研究结果；在以病例数为基础进行分析时，对于病变数大于一个的受试者，可根据不同的策略（如取受试者所有病变的算术平均值、随机选取一个病变、取最大病变等），并进行灵敏度分析。

4.统计方法及结果评价

临床试验数据的分析应采用国内外公认的统计方法。临床试验方案应该明确统计检验的类型、检验假设、判定疗效有临床意义的界值（优效、非劣效、等效界值或目标值）等，界值的确定应有客观依据。

对于主要研究终点，统计结果需采用点估计及相应的95%可信区间进行评价。通过将组间疗效差的95%可信区间与方案中预先指明的具有临床意义的界值进行比较，从而判断受试产品是否满足方案提出的假设。不能仅将p值作为对主要研究终点进行评价的依据。

试验组与对照组基线变量间应该是均衡可比的，如果基线变量存在组间差异，应该分析基线的不均衡可能对结果造成的影响；分析时还必须考虑中心效应，以及可能存在的中心和治疗组别间的交互效应对结果造成的影响。

四、其他应注意的问题

（一）建议申请人在临床试验前考虑以下问题：

1.所评价的治疗问题是否是当前临床上需解决的治疗问题；

2.问题的提出有无充分的实践基础和科学依据；

3.是否具有明确的临床意义；

4.拟进行的试验研究在原有的基础上是否有改进与创新；

5.试验设计是否明确、具体，能否反映试验的主要内容或方法。

（二）如冠状动脉药物洗脱支架中所含药物未有中国大陆人群的临床应用史，申请人应提供所含药物在中国大陆人群中的安全性和有效性研究资料和药代动力学研究资料。

（三）境外已上市产品如已经在境外完成设计良好的、前瞻性的临床试验，同一试验方案下试验组样本量不少于600例且符合我国对于该类产品的临床试验要求，除应按相关规定提供产品境外的临床资料外，还应提供产品在中国境内开展的随机对照试验研究资料；境外已上市产品在境外的临床试验资料如未达到上述要求，应参照境内产品的临床试验要求开展研究。

五、名词解释

裸支架：未被覆膜或无涂层的支架。

冠状动脉药物洗脱支架：用于支撑冠状动脉管腔的可植入管状结构，支架中包含了药理学活性物质（药物），用于降低植入支架后新生内膜增殖引起的再狭窄率。

同类产品：指药物、聚合物、药物释放动力学以及支架平台材料无实质性区别的产品。

六、参考文献

1.《医疗器械监督管理条例》（中华人民共和国国务院令第680号）

2.《医疗器械注册管理办法》（国家食品药品监督管理总局令第4号）

3.《医疗器械临床试验质量管理规范》（国家食品药品监督管理总局、国家卫生和计划生育委员会令第25号）

4.《Guidancefor Industry: Coronary Drug-Eluting Stents- Nonclinical and Clinical Studies》（Draft，美国FDA）

5.《Guidancefor Industry: Coronary Drug-Eluting Stents- Nonclinical and Clinical Studies, CompanionDocument》（Draft，美国FDA）

6.《GuidelineOn The Clinical And Nonclinical Evaluation During The Consultation Procedure OnMedicinal Substances Contained In Drug-eluting (Medicinal Substance-eluting) CoronaryStents》（European Medicines Agency）

七、起草单位

国家食品药品监督管理总局医疗器械技术审评中心。

附录I 

评价原则

申请人已有冠状动脉药物洗脱支架批准上市，申报新的药物支架产品上市时，若申请人拟不进行可行性试验，应对支架平台原材料的主要性能、支架加工工艺以及终产品主要性能等方面进行评价，以证明申报产品金属平台原材料的主要性能、加工工艺及终产品性能等方面等同或优于中国境内已批准的冠状动脉药物洗脱支架产品。

一、支架平台原材料主要性能

（一）对于使用国家标准/行业标准或国际标准化组织（ISO）发布的标准如ISO 5832-1、ISO 5832-7中规定的金属材料，申请人应提交文件说明采用原材料与已批准产品是否符合相同标准、相同牌号，并且提供证明性资料（供应商资质证明性文件、采购合同及质检报告）；

（二）对于使用非国家标准/行业标准或国际标准化组织（ISO）发布的标准中规定的金属材料，申请人应证明支架平台原材料等同或优于已批准产品中平台原材料。原材料主要性能评价项目一般包括化学成分、显微组织（微观组织和相组成、夹杂物含量、晶粒度等）、材料状态、耐腐蚀性能、力学性能等。申请人应同时提供原材料的供应商资质证明性文件、采购合同及质检报告。

二、支架加工工艺。

三、终产品的性能评价。

附录II

 已上市产品拟增加规格或产品设计改变时临床试验要求示例

一、拟增加产品规格临床试验要求

（一）如新增产品直径和长度在原批准产品范围内，且新增产品为表1中白色区域产品，不需提供新的临床试验资料。

（二）如新增产品直径和长度在原批准产品范围内，且新增产品为表1中非白色区域产品，应提供已批准产品中较新增规格产品风险更高产品的临床评价资料，如证明其安全性可接受，可不再提供临床试验资料。

（三）如新增产品直径或长度在原批准产品范围外，且新增产品为表1中白色区域产品，应提供支持新增产品上市的临床试验资料。临床试验应在两或三个临床试验机构进行，每个临床试验机构的病例数不应少于5例，可不设立对照组，试验样本量不应少于30例。应提交至少9个月的晚期管腔丢失（Late loss）结果和至少1年的临床随访资料。

（四）如新增产品直径或长度在原批准产品范围外，且新增产品为表1中网格区域产品，应提供支持新增产品上市的临床试验资料。临床试验应在两或三个临床试验机构进行，每个临床试验机构的病例数不应少于5例，可不设立对照组，新增产品中高风险组的试验样本量各不应少于30例。应提交至少9个月的晚期管腔丢失（Late loss）结果和至少1年的临床随访资料。

（五）如新增产品直径或长度在原批准产品范围外，且新增产品为表1中灰色区域产品，应提供支持新增产品上市的临床试验资料。临床试验应在两或三个临床试验机构进行，每个临床试验机构的病例数不应少于5例，可不设立对照组，新增产品中高风险组的试验样本量各不应少于20例。应提交至少9个月的晚期管腔丢失（Late loss）结果和至少1年的临床随访资料。

（六）如新增产品直径或长度在原批准产品范围外，且新增产品为表1中黑色区域产品，应提供支持新增产品上市的临床试验资料。临床试验应以临床终点作为主要观察指标，样本量应符合统计学要求。

表1：冠状动脉药物洗脱支架规格矩阵示例

二、产品设计改变时临床试验要求

（一）支架平台花纹设计（包括厚度）发生改变

如支架平台花纹设计（包括厚度）发生改变，申请人应对设计改变引入的临床使用风险/受益进行分析，并提供相关研究资料，包括实验室试验数据、动物试验数据（如适用）。如改变部分影响支架植入物的远期安全性及有效性，则应提供产品在中国境内进行的临床试验资料；临床试验方案设计应确保可充分验证变化部分对产品性能的影响，并对改变前后产品的相关数据进行科学分析；基于目前认识，建议上述临床试验的样本量不少于200例，以至少9个月的晚期管腔丢失（Late loss）为主要研究终点，可不设立对照组，同时应提供至少1年的临床随访资料。如改变部分不影响支架植入物的远期安全性及有效性，则应对此进行充分论证并提供与支架花纹设计（包括厚度）改变相适应的临床试验资料。

（二）输送系统设计改变

如输送系统的设计改变，申请人应对输送系统设计改变引入的临床使用风险/受益进行分析，提供改变前后产品性能的对比验证资料（与输送系统设计改变相关的性能，改变后性能应优于变化前产品；对于与设计改变非相关的性能，改变前后应至少相当）、动物试验资料（如适用）和是否需要进一步临床试验的论证资料（可参照《医疗器械临床评价技术指导原则》提供），必要时，应提供临床试验资料。

三、境外产品临床试验要求

如申请人已有境外临床试验资料并符合中国对于上述（1、2）变化情况的临床试验要求，提供产品境外临床试验资料；否则，应参照中国对于该类变化情况的要求提供临床试验资料。

国家药品监督管理局
2018年5月4日