Denali的生死之战

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其中肌萎缩侧索硬化症（ALS）适应症和阿尔茨海默病（AD）更成为了重灾区。

2018年，拟治疗AD和ALS的中枢神经系统渗透性RIPK1抑制剂DNL104由于发现超过30%的受试者出现肝毒性而终止研发。

2020年，与赛诺菲合作的RIPK1抑制剂 DNL747因严重副作用折戟，DNL747在食蟹猴中出现了脱靶现象。适应症同样是AD和ALS。

后续管线，也是同样与赛诺菲合作对象的DNL788在2024年2月2期Himalaya试验（招募305名ALS患者）未达主要终点。10月被赛诺菲退货。

还有和武田合作的DNL919针对TREM2蛋白的阿尔茨海默病（AD）疗法，结果因为TREM2机制复杂性及贫血副作用风险，连II期临床的大门都没进去。

2025年1月，eIF2B激活剂DNL343在ALS临床试验中未达主要临床终点和次要临床终点。

怎么ALS和AD竟至于一变而成为Denali的葬身之地呢？

小分子药物死磕ALS和AD等疾病显然不可取，Denali的开发逐渐从小分子向大分子转移，在这种情况下，公司更偏向于聚焦突破血脑屏障的生物技术平台，提高药物递送效率。适应症也不再死磕ALS和AD，拓展至帕金森病（LRRK2抑制剂DNL151）、溶酶体贮积症等领域，分散风险。

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