双特异性抗体偶联药物：癌症治疗的 “1+1>2” 奇迹！

正文

请到「今天看啥」查看全文

靶点组合的选择 至关重要，它直接影响治疗效果和全身毒性。选择靶点时，要遵循以下原则：优先选择 易内化 、在 正常组织低表达 且 肿瘤组织高表达 的抗原；考虑实体瘤的 异质性 ，了解靶点在不同肿瘤亚型和部位的表达情况；综合考量抗原组合的 深层次影响 ，如内化、循环、降解等机制。

抗原 - ADC 复合物的 内化过程 是药物递送的关键，抗原类型、抗体性质和结合模式都会影响内化。BsADCs 可通过特定机制，如 劫持运输 和 抗原聚集 ，增强内化，选择 快速更新的靶点 ，即便肿瘤中表达较低，也能提升内化速度。此外，BsADCs 的双靶向特性有助于 克服耐药性 ，还能通过靶向特定受体，实现跨生物屏障运输，为脑肿瘤等治疗提供可能。

（二）抗体形式：不同选择，不同效果

抗体由重链、轻链组成，包含 Fc 和 Fab 区域。构建 ADCs 时，抗体骨架需具备合适的 循环半衰期 和 低免疫原性 。BsADCs 按是否含 Fc 区域分类，不含 Fc 区域的抗体构建方便、分子量小、穿透力强，但半衰期短；含 Fc 区域的抗体虽有多种抗癌效应，但可能导致 脱靶毒性 。因此，Fc 区域设计可采用 工程改造 、保留 ADCC 和 CDC 效应 、维持 FcRn 结合 等策略。

此外，BsAbs 的生成也很关键，需避免 链关联问题 ，简化生产，降低成本，提高稳定性。BsADCs 还可根据 结合模式 分为 双抗原结合 和 双表位结合 ，这两种模式对药物的 药代动力学 和 药效学 性质影响不同。

（三）连接子 - 载荷复合物：药物释放的枢纽

连接子是抗体和细胞毒性载荷的连接关键，理想连接子应在血浆中稳定，在肿瘤中有效释放载荷。目前，连接子分为 可裂解 和 不可裂解 两类，不可裂解连接子虽能降低脱靶毒性，但可能导致耐药；可裂解连接子应用广泛，但存在 非特异性释放 引发的脱靶毒性问题 。

细胞毒性载荷是 BsADCs 的重要组成部分，决定整体抗癌效果和不良反应。设计理想的 BsADCs，需选择合适的 偶联方式 和 药物抗体比（DAR） ，关注 旁观者杀伤效应 ，开发新型载荷，如 PROTACs 、 免疫刺激载荷 等，以克服肿瘤异质性等问题。

三、BsADCs 的研究进展

（一）针对 HER2 的 BsADCs：乳腺癌治疗新突破

请到「今天看啥」查看全文