Dev Cell | 中山大学刘卓炜等发现，靶向VSIG4+组织驻留巨噬细胞增强肿瘤中T细胞的细胞毒...

iNature · 公众号 · · 2025-05-09 09:14

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报道了一个TRM衍生的TAM亚群，其特征是VSIG4在睾丸癌中过度表达。

从宏观上看，在诸如肝细胞癌、肺癌和胶质母细胞瘤的肿瘤中也发现了这种亚群。这与预后不良和通过VSIG4抑制CD8 ⁺ T细胞依赖性免疫有关。值得注意的是，VSIG4通过直接或间接的方式促进免疫抑制作用，包括与CD8 ⁺ T细胞上的受体相互作用或诱导TAMs中IL-11的转录。更重要的是，MEF2C被鉴定为维持VSIG4表达并决定VSIG4 ⁺ TAMs生物学行为的关键转录因子。在临床前模型中，通过VSIG4或MEF2C靶向VSIG4 ⁺ TAMs证明了增强免疫检查点抑制剂功效的有利效果。

自2011年食品药品监督管理局批准首个免疫检查点疗法(ICT)以来，迄今已有近100种适应症获得许可。遗憾的是，大量临床数据表明，ICT仅在一部分患者中诱导显著且持久的反应，而大多数患者表现出原发性或获得性耐药性。肿瘤细胞和微环境之间异常相互作用模式的形成是导致耐药性的重要因素之一。肿瘤相关巨噬细胞( TAMs )由于其广泛分布和高可塑性，构成了异常相互作用的关键部分。 TAM 来源于外周单核细胞或组织内巨噬细胞(TRMs)。通过抑制外周来源的单核细胞的浸润来靶向 TAM。然而，针对肿瘤中主要途径介导的单核细胞募集的最新II期临床研究失败了。另一方面，针对整个TAM人群的治疗，如CD40激活或TLR8激动剂，在胰腺癌和头颈部鳞状细胞癌中显示出有希望的前景。上述证据表明有必要针对TRM来源的TAM。

TRMs是一组自我更新的细胞，起源于早期卵黄囊祖细胞，并在器官发生过程中定居到特定组织中。宏观上，与外周来源的巨噬细胞一致，TRMs也具有吞噬和炎症调节能力。另一方面，具体而言，组织间的TRM存在形态和功能差异，这使得很难形成全面和统一的理解。更重要的是，由于患者不服从遗传修饰和体内发育追踪，目前关于TRM衍生的 TAMs在推动肿瘤进展方面的知识有限。因此，通过基于来自肿瘤患者的标本的多组学方法以及通过公共数据库和多种动物模型的验证，进一步表征来自TRMs的 TAMs，对于更深刻地理解TRMs在肿瘤生物学中的作用和产生联合治疗具有重要意义。