Nat Immunol：发现控制抗体产生的关键分子！（微信文章未删减版）

拉霍亚免疫研究所(LJI)的科学家们发现了一种可能的新方法，可以更好地对抗一系列传染病、癌症甚至自身免疫性疾病。

最近发表在《自然免疫学》(Nature Immunology)杂志上的一项新研究，展示了一种蛋白质如何在免疫系统中充当"主调节器"。这项研究是研发疫苗和疗法的重要一步，这些疫苗和疗法可以"启动"免疫细胞，帮助产生对抗疾病的抗体。科学家们还可能"关闭"这些细胞，以对抗自身免疫性疾病中的免疫细胞功能紊乱。

"这种细胞类型(Tfh细胞)有时对自身免疫性疾病有不良影响--尤其是自身抗体疾病时，如狼疮、风湿性关节炎和干燥综合征，"主持这项新研究的LJI研究员Shane Crotty博士说。"所以，希望我们对这个细胞回路的基础知识能帮助我们了解如何在自身免疫性疾病中关闭它。"

图片来源：Jinyong Choi, La Jolla Institute for Immunology

Crotty的实验室研究的是关键的免疫系统参与者，比如不同种类的辅助T细胞。2009年，他的实验室发表了一份研究报告，显示一种名为Bcl6的蛋白质控制着辅助T细胞在体内的分化，以完成不同的工作。他们发现Bcl6促使辅助性T细胞变成T滤泡辅助性T细胞(Tfh)，与B细胞一起产生强大的抗体。

这是一个重要的突破，但Crotty的实验室仍然想知道：Bcl6到底对Tfh细胞有什么作用？回答这个问题可以打开控制免疫反应的大门。

Crotty说："人们对使用Tfh细胞相关生物学增强疫苗非常感兴趣。在人类自身免疫性疾病、过敏、动脉粥样硬化、器官移植和癌症的治疗干预方面，研究人员对Tfh细胞相关生物学也有很大的兴趣。"

在这项新的研究中，Crotty领导了一项复杂的工作，以测试Bcl6如何控制Tfh的竞争理论。研究人员使用小鼠模型和一系列基因测序工具来确定Tfh细胞实际上需要Bcl6才能存在。

仔细观察后，研究人员发现Bcl6主要作为辅助T细胞的抑制因子，这意味着它通过一系列基因开关阻断这些细胞中其他蛋白质的表达，他们绘制了这些基因开关的图谱。

这些新的地图显示Bcl6控制着一个"双负电路"。Crotty解释说："Bcl6蛋白质开启了这种细胞类型，但我们知道它只会关闭这种类型的细胞。因此，我们做了很多实验来弄清楚它通过一系列双重抑制信号来控制细胞。它关闭那些关闭其他基因的基因。"

Bcl6阻断了通常阻止Tfh细胞分化的两种蛋白的表达。当Bcl6发挥作用时，辅助性T细胞可以在身体需要时自由地变成Tfh细胞。

Crotty说，这项新研究为科学家提供了一个指南，告诉他们如何通过开启或关闭Bcl6来控制免疫反应。"现在肯定会越来越重视如何将这些知识应用到与Tfp相关的治疗上。"

图片来源：Nature Immunology

人体还利用Bcl6控制的基因回路来保持健康，不会产生错误攻击自身细胞的抗体。"系统需要自我纠正并阻止攻击。如果需要免疫反应来对抗病原体，身体就需要自我调整，回到稳定的状态。但Bcl6-Tfh系统缺陷可导致自身免疫或免疫缺陷。这项新的研究表明，通过Bcl6调整免疫反应也有助于控制自身免疫性疾病，如多发性硬化症和1型糖尿病。

通过Bcl6， Tfh理论上也可以用来治疗过敏、移植器官的排斥反应，并帮助预防动脉粥样硬化。Crotty说："心脏病现在被认为与过多的炎症一样，具有很大的免疫因素。"他补充说，更好的癌症治疗还可以包括调整Tfh，以减少不必要的免疫反应。

Crotty补充说，Bcl6控制阳性Tfh基因表达的方式可能代表了研究其他令人费解的生物开关的模型。他说："我们不得不做大量的遗传学研究来连接这些点，但是这种双重负回路实际上可能是许多免疫系统细胞被控制的方式。"

参考资料：

Scientists investigate a powerful protein behind antibody development

Bcl-6 is the nexus transcription factor of T follicular helper cells via repressor-of-repressor circuits， Nature Immunology (2020). DOI：10.1038/s41590-020-0706-5

Cell：专属科研人的学术公众号平台，每日分享转化医学进展、生物医学科普、学术研究等众多有价值、有趣味的专业信息；优质内容带你前行、带你飞~

长按识别二维码，轻松关注

常点文章末尾的“在看”。这样微信才知道及时把我的文章放到你的前面～

你点的每个在看，我都认真当成喜欢