干细胞外泌体：缓解肝纤维化的新希望与未来潜力

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肝纤维化的发展与肝星状细胞（HSC）的激活有关，而免疫细胞尤其是巨噬细胞会影响 HSC 的激活。巨噬细胞可分为经典激活的巨噬细胞（M1 型）和交替激活的巨噬细胞（M2 型），M1 型具有促炎活性，M2 型具有抗炎活性。MSC-Exos 可以通过多种途径调节巨噬细胞极化，将 M1 型巨噬细胞转化为 M2 型巨噬细胞，从而减轻肝纤维化。例如，外泌体中的 miR-148a 可以直接靶向 KLF6，通过 Janus 激酶 / 信号转导和转录激活因子途径调节巨噬细胞极化；MSC-Exos 中的 IL-10 可以作为抗炎剂作用于肝巨噬细胞，减少肝损伤。

（二）调节自噬

自噬是维持内环境稳态的自我消化和代谢过程，在肝脏中，自噬对于维持肝实质细胞和非实质细胞的稳态至关重要。MSC-Exos 可以通过调节自噬来减轻肝纤维化。例如，骨髓间充质干细胞来源的外泌体（BMSC-Exos）可以增加肝细胞中自噬标记蛋白 LC3 和 Beclin-1 的表达以及自噬体的形成，从而减轻肝细胞凋亡；脂肪来源的间充质干细胞分泌的外泌体（AD-MSCs-Exos）中的 miR-1815p 可以通过直接抑制 STAT3/B 细胞淋巴瘤 2/Beclin1 通路来减少 HSC 激活并增加自噬，从而减轻肝纤维化。

（三）调节促炎细胞因子分泌

炎症细胞因子在肝纤维化的发展中起着核心作用，MSC-Exos 可以通过调节 TGF-β 和 IL-6 等促炎细胞因子的分泌来减轻肝纤维化。在调节 TGF-β 分泌方面，不同细胞来源的外泌体可以通过调节 TGF-β/Smad 通路来减轻肝纤维化。例如，脐带间充质干细胞（UCMSCs）来源的外泌体可以通过抑制 TGF-β 的表达来抑制 HSC 激活，减轻肝纤维化；脂肪来源的间充质干细胞分泌的外泌体中的 miRNA-181-5p 可以抑制 TGF-β1 诱导的促纤维化基因的上调，从而减轻肝损伤。在调节 IL-6 分泌方面，MSC-Exos 可以通过调节 IL-6 及其信号通路来预防肝损伤。例如，脂肪来源的间充质干细胞外泌体中的 miR17 可以通过调节炎症细胞因子相关基因的表达来减少炎症标志物的表达，从而减轻肝损伤。

（四）调节氧化应激

氧化应激是指机体在受到有害刺激时，体内产生过多的活性氧（ROS）和活性氮（RNS）等高度反应性分子，导致氧化与抗氧化系统失衡，从而引起组织损伤。肝脏是 ROS 产生的重要部位，氧化应激是肝脏疾病的主要病因之一。MSC-Exos 具有较强的抗肝氧化应激作用，从而在肝纤维化治疗中预防肝损伤。例如，人脐带血 MSC-Exo（HucMSC-Exo）在 CCl4 诱导的肝损伤小鼠模型中表现出比常用的保肝药物联苯双酯（DDB）更显著的抗氧化和保肝作用；MSC-Exos 通过递送苄氯 1（BECN1）促进肝星状细胞的铁死亡和氧化应激，从而预防肝纤维化。

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