Nature Medicine | 肿瘤“指纹”解码：多组学技术如何为黑色素瘤患者定制“精准打击”方...

生物探索 · 公众号 · 生物 · 2025-05-29 16:35

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然而，将如此海量的分子数据有效地整合到日常临床决策中，并证明其可行性和临床价值，仍然是一个巨大的挑战。在此背景下，TuPro项目应运而生。这是一个多中心、前瞻性、观察性的研究项目，旨在评估功能性、单细胞和整体组学数据对分子肿瘤委员会（molecular tumor boards, MTBs）决策的临床意义。

TuPro项目揭秘——“超级导航仪”如何工作？

TuPro项目不仅仅是一个研究，更是一个精心设计的“数据生产线”，旨在为黑色素瘤患者提供快速、全面的肿瘤分子诊断，并将其转化为实际的治疗建议。

时间就是生命：4周出报告，速度与激情并存

在肿瘤治疗中，时间是极其宝贵的。一个诊断流程如果耗时过长，可能会延误患者的最佳治疗时机。TuPro项目的一个核心亮点就是其“快速诊断”（fast diagnostic loop），实现了从活检（biopsy）到分子肿瘤委员会报告（MTB report）的总周转时间仅为4周。这意味着在患者活检后不到一个月的时间内，临床医生就能收到详细的分子分析报告，并据此做出治疗决策。

为了实现这一速度，TuPro项目集结了9种独立的技术，其中大部分能够达到单细胞分辨率。这些技术包括：

单细胞DNA测序 (scDNA-seq)：揭示单个肿瘤细胞的基因组变异。

单细胞RNA测序 (scRNA-seq)：分析单个细胞的基因表达模式，了解细胞类型和功能状态。

成像质谱流式 (imaging mass cytometry, IMC)：在高分辨率下同时检测组织中数十种蛋白质。

飞行时间流式细胞术 (cytometry by time of flight, CyTOF)：能够对单个细胞进行高维度、高通量的蛋白质分析。

蛋白质组学 (proteotyping, using data-independent acquisition, DIA)：全面识别和定量细胞中的蛋白质，了解蛋白质的功能和相互作用。

药理学 (Pharmacoscopy)：通过体外（ex-vivo）药物筛选，直接评估肿瘤细胞对多种药物的反应。

迭代间接免疫荧光成像 (iterative indirect immunofluorescence imaging, 4iDRP)：一种高通量成像技术，用于分析肿瘤微环境中的多种免疫细胞。

靶向二代测序 (targeted next-generation DNA sequencing, tNGS)：检测已知与肿瘤相关的基因突变。

数字病理 (digital pathology, DigiPath)：对活检组织图像进行数字化分析，提供形态学和组织学信息。

这些技术就像是“超级导航仪”上的各种传感器，它们从126份患者样本中，每份样本生成了高达500 GB的数据，包含了超过40,000个潜在的生物标志物（potential markers）。项目成功分析了多数送检样本，例如，成像质谱流式（IMC）、靶向二代测序（tNGS）和数字病理（DigiPath）分析了全部103份样本，而飞行时间流式细胞术（CyTOF）分析了102份样本，药理学（Pharmacoscopy）分析了91份样本，迭代间接免疫荧光成像（4iDRP）分析了79份样本，单细胞RNA测序（scRNA-seq）、单细胞DNA测序（scDNA-seq）和蛋白质组学（proteotyping）则各分析了68份样本。令人欣喜的是，在所有送检的103份样本中，有41份样本成功地被所有9种技术节点进行了分析。

这些海量的、多维度的数据被整合到一个综合的分子摘要报告（molecular summary report, MSR）中，供分子肿瘤委员会（MTB）进行讨论。

不仅仅是数据：专家委员会的“智慧结晶”

TuPro项目不仅生成了海量数据，更关键的是，它建立了一套行之有效的数据转化机制，将复杂的组学信息转化为可操作的临床建议。

为了帮助MTB成员更好地理解和应用这些数据，报告被分为三个诊断级别：

一级数据 (Level 1)：包含详细的临床信息、常规分子检测数据（如BRAF、NRAS和c-KIT突变）以及数字病理数据。

二级数据 (Level 2)：在Level 1的基础上，增加了广泛的靶向二代测序（NGS）面板结果。

三级数据 (Level 3)：在Level 2的基础上，囊括了所有9个TuPro技术节点提供的多组学和功能性数据。

MTB的最终治疗建议与这些诊断级别数据的符合度如何呢？结果显示，MTB的建议与一级数据（Level 1）的符合度为36%，与二级数据（Level 2）的符合度为42%。然而，当引入TuPro项目独特的三级数据（Level 3）时，符合度显著提升至75%。这表明，相比于当前的诊断标准（NGS和数字病理），功能性多组学TuPro数据为临床决策带来了实质性的附加价值。

更重要的是，TuPro数据不仅影响了建议，还直接指导了实际治疗。在患者实际接受的治疗中（即根据MTB建议，且至少50%所用药物得到TuPro生物标志物支持的治疗），有高达87%的治疗是TuPro驱动的。这一数据有力地证明了TuPro项目的临床转化能力。

精准“导航”：哪些生物标志物指引治疗方向？

在TuPro项目中，MTB专家从超过40,000个潜在生物标志物中，精选了54个个体生物标志物用于指导最终的治疗决策。这些标志物包括了399项经过验证的独立测量数据，其中可能包含同一靶点通过不同技术检测的数据（例如，pERK水平通过IMC、CyTOF和4iDRP等多种技术检测）。