Adv Sci丨山东大学顾俊莲研究发现NEU1 作为糖酵解受损的关键调节因子，在 DIC 中显著上调

iNature · 公众号 · · 2025-05-30 09:46

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自20世纪60年代以来，阿霉素 (DOX) 已广泛应用于各种抗肿瘤治疗，但人们越来越认识到累积剂量与心脏毒性之间存在显著的正相关性。目前，右雷佐生是唯一获得FDA批准的用于治疗DOX诱导的心脏毒性 (DIC) 的药物，其作为铁螯合剂可减少细胞损伤和脂质过氧化。然而，其使用与不良预后和继发性恶性肿瘤风险增加相关。其他疗法，例如调整给药方案、抗氧化剂、聚乙二醇化脂质体DOX以及标准心力衰竭药物（例如肾素-血管紧张素系统抑制剂、β受体阻滞剂），均未能特异性地作用于DIC所涉及的分子通路。因此，探索有效、特异且有针对性的药物疗法以预防DIC至关重要。

DIC 的发病机制推测涉及多种因素，包括 DNA 损伤、线粒体功能障碍、慢性炎症、氧化应激以及多种形式的细胞死亡。重要的是，最近的研究进展揭示了糖酵解（一种将葡萄糖转化为丙酮酸并产生有限 ATP 的代谢途径）在 DOX 性心肌病病因中的关键作用。例如，DOX 暴露显著损害了多种糖酵解酶的转录，降低了糖酵解速率，减少了心脏葡萄糖摄取，并改变了血浆葡萄糖和乳酸水平。此外，2-脱氧葡萄糖 (2-DG) 对糖酵解的抑制进一步加剧了 DOX 诱导的细胞凋亡，而关键糖酵解酶 PFKM 的激活则显著减轻了 DOX 诱导的心肌损伤。这些发现强调，靶向糖酵解机制以保持代谢弹性已成为一种有希望的、阻止 DIC 进展的治疗方法。然而，DIC 中糖酵解缺陷的确切分子机制仍然未知。

鉴定与糖酵解缺陷相关的新型分子调节剂是缓解弥漫性血管内凝血（DIC）药物研发中的关键步骤。神经氨酸酶（NEU），又称唾液酸酶，属于糖苷酶家族，负责从糖蛋白和糖脂的碳水化合物基团上去除末端α-葡萄糖苷连接的唾液酸残基。尽管已证实NEU在多种人类疾病中发挥重要作用，包括神经退行性疾病、自身免疫性疾病、癌症、肺部疾病和心血管疾病，但哺乳动物NEU的确切生物学效应仍不清楚。根据其亚细胞定位和酶学特性，已鉴定出四种NEU亚型（NEU1、NEU2、NEU3和NEU4）。在这些亚型中，NEU1在哺乳动物中表达最为丰富。 NEU1除了在溶酶体中发挥典型的分解代谢功能外，还能转位至细胞表面，调节细胞受体的结构和功能。先前的研究已证实NEU1与心脏疾病表型之间存在密切的联系。例如，Chen等人证实NEU1在肥厚型心肌病患者中显著上调。同时，经DOX治疗后，在血浆和心脏组织中检测到NEU1升高的表型，这加剧了DOX诱导的DRP1依赖性线粒体裂变和线粒体自噬。同样，NEU1转位至细胞核并与转录因子GATA4相互作用，导致小鼠主动脉缩窄模型中的心肌细胞肥大。相反，NEU1 的下调则减弱了巨噬细胞的浸润、过度的线粒体裂变和线粒体自噬，最终改善了动脉粥样硬化、弥漫性血管内凝血 (DIC) 和缺血/再灌注损伤。此外，大量的临床前研究已阐明 NEU1 在各种代谢性疾病（包括糖尿病、肥胖症和非酒精性脂肪性肝病）的发病机制中的作用，这些疾病均与糖酵解途径的改变有关。因此，迫切需要开展全面的研究，以阐明 NEU1 介导与 DIC 相关的糖酵解失调的机制。

本研究旨在阐明 NEU1 在阿霉素 (DOX) 诱导的糖酵解障碍中的作用及其潜在机制。我们的研究结果表明，NEU1 作为糖酵解受损的关键调节因子，在 DIC 中显著上调。心脏特异性的Neu1过表达会扰乱糖酵解代谢并加剧DIC，而心肌细胞中Neu1表达下调则可有效缓解这些有害表型。进一步研究表明，DOX诱导的NEU1上调是由于缺氧诱导因子1-α (HIF1α)的转录抑制，这需要NFE2（例如bZIP转录因子2 (NRF2)）的复杂协同作用。我们还发现NEU1与sirtuin 1 (SIRT1)相互作用，而SIRT1尤其易受溶酶体而非蛋白酶体降解，从而导致异常的糖酵解表型和DIC。这些发现不仅强调了NEU1在心脏糖酵解代谢中的关键调控作用，也为理解DIC相关的代谢灵活性提供了宝贵的见解，提示NEU1是未来治疗干预的一个有希望的靶点。