Nature Genetics | 破解细胞命运的"基因密码锁"：肝脏抗癌新机制揭秘

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研究显示，小鼠胚胎发育过程中，PROX1在肝细胞中的表达量随器官成熟持续升高。通过单细胞测序（single-cell RNA-seq）追踪发现，敲除PROX1的小鼠肝脏中成熟肝细胞标志物HNF4α减少33%，而胆管细胞标记物KRT19激增2.8倍。

癌症战场上的守卫者

对肝癌患者数据分析发现，PROX1高表达者的5年生存率比低表达者高出41%（HR=0.69）。更惊人的是，在基因工程小鼠模型中，过表达PROX1使肝癌结节数量减少83%（从39.5个降至6.7个），并将中位生存期从29天延长至64天。

基因"防弹衣"的分子机制

染色质封印术

ATAC-seq技术显示，PROX1过表达后93.6%的染色质区域关闭，特别是致癌基因MYC所在的区域。就像在DNA上打上封印，阻止癌基因的异常激活。

抑制因子联盟

质谱分析发现，PROX1在肝脏中与NuRD复合体的14个成员中的11个结合，这种复合体就像分子"橡皮擦"，能抹去非肝细胞基因的活性标记。但在大脑中，PROX1却变身基因"启动按钮"，说明它的功能具有组织特异性。

临床启示：癌症治疗的"基因开关"

肝癌与胆管癌的身份转换

在携带Myc/Trp53突变的小鼠中，抑制PROX1会导致62%的肝细胞癌（HCC）转变为胆管癌（CCA）。反之，在胆管癌模型里过表达PROX1，可使肿瘤中肝细胞特征基因ALB表达量恢复8倍，实现癌细胞的"身份重置"。

再生医学的新靶点

当用DDC化学损伤小鼠肝脏时，PROX1敲除组的碱性磷酸酶（ALP）水平是对照组的2.1倍，修复效率下降57%。这说明PROX1不仅是基因守卫者，更是组织修复的"加速器"。

从实验室到病床的转化之路

诊断新指标

基于TCGA数据库的生存分析显示，PROX1拷贝数扩增的患者死亡风险降低37%（HR=0.63）。这为肝癌的分子分型提供了新依据。

治疗新策略

研究团队开发的PROX1-DBD-EnR融合蛋白，在细胞重编程实验中使肝细胞转化效率提升12倍。这种人工设计的"基因锁"未来或可开发成靶向药物。

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