综述 | 肿瘤与宿主之间的代谢互作塑造了肿瘤的大环境 | Nat.Rev.Cancer

正文

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年龄对宿主与癌症代谢串扰的影响

Para_01

1. 衰老是另一种与广泛的组织代谢变化相关的系统性过程（图2）。
2. 在衰老过程中，细胞和生物体会表现出代谢失调，包括活性氧（ROS）产生增加、线粒体功能障碍以及有氧糖酵解增加。
3. 这种在许多组织中报道的重布线，包括大脑、肝脏和肌肉，改变了代谢物的生成，可能会影响循环代谢物和局部代谢稳态。
4. 随着年龄的增长，局部代谢物水平也可能发生显著变化。
5. 例如，在老年小鼠的大脑组织和血浆中，糖酵解副产物乳酸增加。
6. 而关键的氧化还原辅助因子烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）在人类和小鼠的不同组织中随年龄增长而下降。
7. 在小鼠骨髓中，随着年龄的增长，脂质和游离脂肪酸积累，而酰基肉碱和必需及非必需氨基酸减少。
8. 在小鼠大脑中，脂质代谢在年老的小鼠中发生变化，单不饱和脂肪酸和酰基肉碱产量增加，而游离饱和脂肪酸减少，这主要是由于中性脂质降解增加所致。
9. 此外，琥珀酸减少和α-酮戊二酸水平升高进一步表明年老小鼠大脑中的线粒体代谢重布线。
10. 所有这些营养物质随着年龄的增长在不同组织中积累，并且在肿瘤生长和进展中起着至关重要的作用。

Para_02

1. 随着年龄的增长，脂肪在人类、小鼠和大鼠体内重新分布，集中在骨髓、肌肉、肝脏和其他异位部位，而不是皮下脂肪库。
2. 此外，随着年龄的增长，脂肪量增加，瘦组织暴露于从宿主脂肪储存和膳食脂肪酸释放出来的游离脂肪酸。
3. 值得注意的是，老年人倾向于将饮食脂肪存储到脂肪沉积物中的变化既具有区域特异性又具有性别特异性。
4. 因此，男性往往在较年轻的时候就积累腹部内脏脂肪，而女性则常常在臀部和大腿周围存储脂肪。
5. 然而，随着女性年龄的增长，尤其是在绝经后，她们可能会经历与男性类似的腹部脂肪积累。
6. 组织驻留细胞也可以随着年龄发生代谢变化。
7. 健康的老年皮肤成纤维细胞可以进行基因转换，降低细胞外基质基因的表达，同时增加脂肪生成基因的表达。
8. 事实上，老年真皮成纤维细胞增加了中性脂质的分泌，这些脂质被证明会影响治疗抵抗性和黑色素瘤的进展。

Para_03

1. 在老年时期，大多数组织，包括大脑、肌肉、心脏、胰腺、脂肪、肝脏、肺、结肠和脾脏，都会增加不分裂和衰老细胞的数量，这些细胞促进了这些器官与年龄相关的改变。
2. 与年龄相关的衰老细胞可能会表现出代谢失调，并且还会向局部环境分泌一系列细胞因子、蛋白酶和炎性因子，这些物质招募免疫细胞并改变邻近细胞的生物行为。
3. 如何招募的免疫细胞或衰老细胞的分泌组来改变组织的局部营养供应仍然有待阐明。

Para_04

1. 此外，转移生态位的代谢特征可能因宿主年龄而异。例如，随着年龄的增长，骨驻留成骨细胞的代谢发生了巨大的变化，在骨环境中增加了脂质积累45。
2. 有趣的是，与前列腺癌不同，乳腺癌患者在诊断时年龄越大，远处向骨骼的转移风险越低46,47，这表明对年老骨骼具有不同的适应能力。
3. 由于衰老是癌症预后的重要因素，因此需要进一步研究与年龄相关的代谢模式以及扩散和转移性疾病的基本机制。

Exercise

练习

Para_01

1. 保持规律运动以维持身体健康长期以来与癌症发病率降低以及复发率下降相关，并可能具有治疗效果。
2. 提出了几种机制来解释运动对肿瘤的抑制作用，包括减少多余体重、调节激素（例如胰岛素）以及增强免疫功能，所有这些都有助于形成一种抑制肿瘤的环境。
3. 规律的身体锻炼增加了脂解作用，从而增加循环中的脂肪酸，并减少总体脂肪体积，从而最小化脂肪组织对肿瘤进展的炎症和活性氧的影响。
4. 此外，规律的运动减少了自由循环的葡萄糖，这是癌细胞容易获得的燃料，也减少了瘦素，已有研究表明瘦素支持肿瘤生长。
5. 进一步的研究提倡运动可以降低胰岛素水平和胰岛素抵抗。

Para_02

1. 除了减肥之外，运动还会改变骨骼肌、大脑和肝脏等其他组织的代谢景观。
2. 虽然急性运动会使得骨骼肌内产生活性氧（ROS），但长期规律的运动不仅在骨骼肌中激活了适应性抗氧化反应，而且也在大脑和肝脏中激活了这种反应。
3. 此外，在动物模型中，规律的运动显示出大脑中的脂质代谢和合成发生了变化，并且肝脏中的脂质代谢也发生了变化。
4. 这随后减少了高密度脂蛋白的丰度，有助于提高体质健康，并减少癌症风险以及与癌症相关的并发症，如癌症相关疲劳、焦虑和抑郁。

Para_03

1. 定期运动影响肿瘤生长的机制可以包括在非肿瘤组织中诱导一致和系统的营养需求，从而耗尽可供快速分裂的肿瘤细胞使用的自由营养池以及线粒体代谢（图2）。
2. 此外，在携带肿瘤的小鼠中自愿轮跑显示肿瘤发生率降低了超过60%，并且不同类型的肿瘤生长也受到显著抑制，这归因于肾上腺素诱导的IL-6敏感自然杀伤（NK）细胞对肿瘤的浸润（Fig. 2）。
3. 此外，研究显示，在小鼠和人类运动期间肌肉分泌的外泌体会释放微小RNA货物到相邻和远处器官，影响宿主、肿瘤及其微环境，从而限制肿瘤生长。
4. 定期运动小鼠的组织显示出比久坐不动动物的组织更高的葡萄糖摄取率和线粒体活性，有效地限制了多余的自由营养物质，这可能损害转移定植。
5. 事实上，这种‘代谢盾牌’减少了转移性疾病的发生率，并因此在一项小型前瞻性人类研究中提高了生存率。
6. 在临床前研究中，运动诱导的免疫介导的肿瘤控制证据也在出现。
7. 此外，随机临床试验表明，体力活动可以改变癌症风险的生物标志物，如其他地方所述。
8. 实际上，美国运动医学会已经更新了其关于癌症预防的运动建议及其针对各种与癌症生活质量相关结局的预防和治疗指南。

Para_04

1. 因此，总体的身体健康状况可能有助于通过抑制初始肿瘤形成和在疾病进展过程中更好的免疫识别来改善癌症结局。
2. 很有可能结合那些能够保持或提高身体健康状况的措施可能会与其它疗法协同作用。
3. 例如，因为抗糖尿病和抗肥胖的胰高血糖素样肽-1（GLP-1）激动剂司美格鲁肽（方框2）和运动都被发现可以提高自然杀伤细胞（NK细胞）的活性，基于NK细胞的免疫疗法可能是未来联合疗法的有希望的候选者之一。
4. 其中一个例子包括通过输注技术直接扩增NK细胞群，并通过工程化嵌合抗原受体-NK细胞来靶向特定的肿瘤抗原。
5. 或者，可能值得关注的是那些可以进一步激活NK细胞（如IL-15（参考文献70）和IL-21（参考文献71））的全身治疗，或者是减轻其他免疫细胞抑制作用（如TGFβ抑制剂加鲁尼苏替布，该药物已在多项针对实体瘤的临床试验中进行测试72）的方法。

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Modulating nutrient availability as cancer therapy

调节营养供给作为癌症疗法

Para_01

1. 正在探索减少肿瘤获取或利用对肿瘤至关重要的代谢物的能力的治疗策略。
2. 这包括针对影响代谢的关键信号通路以及缺乏特定氨基酸的饮食。

Drugs modulating nutrient signalling

调节营养信号的药物

Para_01

1. 最初，人们研究了针对在癌症中上调并维持肿瘤细胞高代谢需求的信号通路的抑制剂作为潜在靶点。
2. 例如，PI3K作为PI3K-AKT-mTOR通路的一部分，在不同肿瘤中刺激细胞增殖73,74，并且PI3K抑制剂已被临床批准用于治疗几种癌症类型75,76,77。
3. 沿着这一思路，mTOR抑制剂对某些癌症的临床管理做出了贡献，如肾癌78。
4. 然而，作为一种单一疗法，这种治疗策略通常只能带来有限的益处79。
5. 这种失败的原因在于抑制代谢途径（如糖酵解或线粒体代谢）的系统性影响，这表明在治疗背景下肿瘤-宿主相互作用的重要性。
6. 例如，系统性抑制PI3K会限制所有组织中的葡萄糖摄取，导致全身性高血糖以及相应的胰岛素升高，这两者都可以支持癌症的增殖80,81,82。

Restricted diets

限制性饮食

Para_01

1. 减少热量摄入的饮食有多重效果；突然急性减少热量供应已被证明可以降低循环炎症信号（IL-1β）并促进记忆T细胞的能量保存和迁移到骨髓，似乎优化了免疫记忆。
2. 此外，通过限制特定营养素摄入的热量限制干预对大脑、心脏、肝脏、脂肪组织、皮肤和骨骼肌等特定组织具有代谢效应，包括氧化磷酸化、蛋白质和脂质周转的变化。
3. 这些热量限制的效果，如减少炎症、提高免疫监视和降低循环营养素，尤其是葡萄糖和胰岛素水平，预计将减缓癌症进展。

Para_02

1. 高脂肪、适量蛋白质和低碳水化合物的生酮饮食降低胰岛素和血糖水平，同时增加脂肪酸并促进酮体的产生。
2. 新兴证据表明，生酮饮食能通过诱导禁食代谢状态成为恶性肿瘤的一种有益治疗方法87。
3. 暴露于生酮饮食后，肝脏增加了循环中的酮体（由于循环葡萄糖减少），这些酮体随后被大脑、心脏和肌肉等其他组织作为替代能量来源使用。
4. 尽管这种代谢转换对肿瘤和局部细胞的代谢环境的影响尚未完全了解，但生酮饮飛建议可以创造一个不利于癌细胞增殖的不利代谢环境88，将营养物质转向更恶劣的环境，这些环境与肿瘤进展不相容。
5. 在临床前研究中，生酮饮食导致循环中葡萄糖减少可能有助于限制癌症进展，并可能导致系统性影响，如降低胰岛素水平，这反过来又有助于减少细胞生长和增殖（图2）。
6. 生酮饮食能引起体重减轻83,84，这可能减少炎症并恢复免疫功能，从而有助于抑制肿瘤。

Para_03

1. 酮体饮食的另一个后果是，作为能量来源替代葡萄糖的多不饱和脂肪酸可以发生脂质过氧化，产生高度反应性的脂质过氧化产物（LPPs）作为副产品，可能导致DNA损伤。
2. 在代谢稳定的情况下，NADP(H)依赖的抗氧化系统足以在DNA损伤发生前将细胞中的LPPs解毒掉。
3. 癌细胞中LPP的高生成速率超过了解毒系统的能力，最终导致一种称为铁死亡的细胞死亡形式。
4. 在癌细胞中，大量的LPP引起的活性氧（ROS）主要通过RAS-RAF-MEK-ERK途径产生，而这一途径在癌细胞中常常过度活跃，从而使得这些细胞相比于周围健康细胞对铁死亡更加敏感。
5. 限制葡萄糖的饮食，如酮体饮食，可能会促进LPP和铁死亡的生成，这可能有助于这些饮食的抗癌效果。

Para_04

1. 相比之下，尽管生酮饮食似乎使大多数癌症对标准化疗和放疗敏感，系统性地，它还被证明会在包括心脏和肾脏在内的多个器官中诱导细胞衰老，并在不同的小鼠模型中促进转移。
2. 作为衰老的自然部分，衰老也会影响癌症，既通过抑制肿瘤生长又通过衰老相关的分泌表型促进癌症进展。
3. 在IL-6相关的小鼠癌症恶病质模型中，尽管由于诱导铁死亡导致总体肿瘤较小，但生酮饮食被发现会加速恶病质并减少生存率，因为它损害了糖皮质激素皮质酮的合成。
4. 外源性糖皮质激素的给予延迟了恶病质的发生，部分恢复了食物摄入和系统代谢，并延长了生酮饮食下携带肿瘤的小鼠的生存期，同时保持了较低的肿瘤生长。
5. 糖皮质激素的对比效应，它们增加了葡萄糖水平，以及生酮饮食低碳水化合物的性质，突显了需要同时研究全身干预对宿主和肿瘤的影响。

Para_05

1. 特定的氨基酸饮食限制也显示能够限制癌症的发展。
2. 例如，限制蛋氨酸的摄入，这种必需氨基酸存在于肉类和鸡蛋等高蛋白食物中，可以抑制肿瘤生长，并与在癌症小鼠模型和患者来源异种移植模型中抑制核苷酸合成的治疗协同作用。
3. 至少部分解释了癌症对蛋氨酸依赖的原因可以归因于甲硫腺嘌呤磷酸化酶（MTAP）的缺乏，这种酶是利用食物来源蛋氨酸所必需的，因为人类细胞无法从头合成它。
4. 另一个例子是半胱氨酸。
5. 无论是阻止体内外半胱氨酸或半胱氨酸二硫化物进入细胞，还是在体外降解它们，都被证明足以诱导胰腺癌中的铁死亡。

Para_06

1. 除了甲硫氨酸和半胱氨酸外，累积证据表明氨基酸限制，包括甘氨酸限制、丝氨酸限制、亮氨酸限制、谷氨酰胺限制和天冬酰胺限制，对癌细胞存活有害。
2. 因此，这些饮食干预措施中的几种被评估为多种临床试验中的新辅助和辅助癌症治疗。
3. 然而，我们对这些饮食通过全身效应在局部组织和非癌细胞上驱动的机制如何影响肿瘤生长和存活知之甚少。
4. 加上宿主之间异质性反应，我们的知识空白限制了这些饮食在改善患者预后方面的适用性，并强调了研究全身干预对肿瘤和宿主的影响以准确评估治疗潜力的必要性。

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