Adv Sci丨华中科技大学陈孝平等研究发现m6A介导的TMCO3通过促进膜转位和AKT激活来促进肝...

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肝细胞癌（HCC）是最常见的肝癌类型，是全球第四大癌症相关死亡原因。 HCC的高死亡率主要归因于HCC晚期及高转移或复发率。 尽管目前外科手术技术已发展成熟，但仍有部分HCC晚期或转移患者难以在临床上治愈，因此研究HCC进展的分子机制至关重要。

TMCO3是单价阳离子：质子反向转运蛋白2 (CPA2)家族的成员。 该家族成员通常将单价阳离子（例如钾或钠）的输出与质子跨细胞膜的输入偶联。 该家族成员在癌症领域的研究较少，而针对TMCO3的肿瘤研究更是少之又少。因此，探索TMCO3在HCC中的作用机制尤为重要且紧迫。

RNA修饰在表观遗传学领域一直占有重要地位，其修饰类型的多样性和广泛性，尤其在肿瘤中机制的研究尤为重要。m6A在此过程中起着至关重要的作用。作为最丰富的mRNA修饰类型，m6A修饰受到“写入器”（METTL3/METTL14/WTAP）、“擦除器”（FTO/ALKBH5）和“读取器”（YTHDF1-3/YTHDC1-2）的调控，它们分别催化m6A甲基化和去甲基化，并识别m6A修饰的RNA。 为了确定TMCO3的调控因子，我们的实验证实了ALKBH5能够对TMCO3上348位点的修饰进行去甲基化，而胰岛素样生长因子2 mRNA结合蛋白2（IGF2BP2）能够识别并稳定TMCO3 mRNA。

图1（图源自 Advanced Science ）

PI3K/AKT 通路的激活依赖于胰岛素样生长因子 1 (IGF-1)、表皮生长因子 (EGF) 等细胞因子的刺激。AKT 本身的激活依赖于包括 PI3K 亚基、3-磷酸肌醇依赖性蛋白激酶 1 (PDK1) 和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物 2 (mTORC2) 在内的分子的催化作用。AKT 激活的先决条件是其从细胞质转位到细胞膜并聚集。聚集后，AKT 与磷脂酰肌醇 (PtdIns(3,4,5)P3 (PIP3) 结合，通过 PDK1 激活 T308 位点启动 AKT 的磷酸化，然后 mTORC2 通过刺激 S473 位点完成 AKT 的激活。 本研究发现，在IGF-1的刺激下，TMCO3能够促进AKT的膜上聚集并参与其活化。随后，我们发现这种活化是由于TMCO3上第85位丝氨酸残基的刺激所致，从而为AKT上游调控分子增加了新的潜在靶点。

综上所述，本研究首次发现TMCO3在肝细胞癌中高表达且m6A甲基化水平高。通过体内外实验明确了TMCO3的致癌作用，并验证了ALKBH5作为m6A去甲基化酶下调TMCO3表达。随后，我们发现TMCO3能够促进AKT的膜转位和磷酸化水平。最后，通过靶向敲低TMCO3并抑制AKT活性的动物实验，验证了我们的假设。 这项研究展示了一种通过 PI3K 通路调节 AKT 的新分子，表明 TMCO3 可以作为 HCC 的新型生物标志物，并可能为 HCC 治疗提供治疗靶点。

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