你是一喝酒就脸红吗？多项研究：喝酒脸红者更易衰老、出现大脑中Aβ病理加重、炎症因子分泌减少等问题，增...

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同时，在APP/PS1小鼠模型中，抑制Aldh2活性显著增加了大脑中Aβ40的水平，并且导致Aβ40/42比例升高（COR 区域 1.48 倍，P < 0.05；Hipp 区域 1.83 倍），这表明 Aldh2活性的降低可能加剧Aβ病理。

图1. ALDH2 rs671变异与Aβ病理的相关性

那么，这个基因变异是如何撬动AD病理进程的呢？

谜底指向一种危险的代谢物—— 4-HNE（4-羟基-2-壬烯醛）。 研究描绘出一条清晰的分子级联反应：

1. ALDH2活性降低： rs671变异首先导致关键的解毒酶ALDH2功能减弱。

2. 4-HNE蓄积： ALDH2失活使得毒性醛类物质4-HNE（4-羟基-2-壬烯醛）在体内大量堆积。

图2. ALDH2活性对Aβ40/42比率的影响

3. 锁定目标蛋白： 研究发现4-HNE，特别是其（ R ）-4-HNE对映体，能够与C99（Aβ前体蛋白的C末端片段）的 Lys53 残基发生席夫碱反应，改变C99的空间结构，使其更倾向于在高尔基体中生成 Aβ40。 这种结构变化可能导致Aβ40生成增加，Aβ42生成减少，从而改变Aβ40/42比例。 正如下图所示，与天然底物相比，4-HNE修饰的底物使Aβ40/42比例升高了1.47倍！

图3.（ R ）−4-HNE通过与C99的Lys53残基发生共价结合来增加Aβ40/42比例

4. 运输助力： 雪上加霜的是， 4-HNE还会驱动APP蛋白更多地滞留在高尔基体，并增强其与分选受体SORL1的相互作用，进一步为Aβ40的“增产”创造条件。 它甚至能促进APP从内质网“逆行”返回高尔基体，为这条有害的生产线持续“供料”。

图4.（ R ）−4-HNE通过席夫碱反应与C99的Lys53残基结合，导致C99的位置发生偏移，进而使Aβ40/42比例增加

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