蓝鸟生物再上市1款基因疗法，一次性治疗CALD

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7月21日，蓝鸟生物宣布，欧盟委员会已批准其一次性基因疗法Skysona（elivaldogene autotemcel，Lenti-D）上市，用于治疗18岁以下、携带ABCD1基因突变且没有HLA匹配的同胞造血干细胞（HSC）供体可用的早期脑肾上腺脑白质营养不良（CALD）患者。值得一提的是，这是欧盟批准的首个和唯一一个CALD一次性基因疗法，也是蓝鸟生物自2019年的Zynteglo后上市的又一款基因疗法。

  唯一一款CALD一次性基因疗法

CALD是一种发生在儿童时期的罕见神经退行性疾病，通常在儿童早期阶段出现，可迅速导致进行性、不可逆转的神经功能丧失和死亡。目前CALD唯一有效的治疗方案是同种异体造血干细胞移植，然而据估计超过80% CALD患者的亲属中没有匹配的供体。

Skysona利用Lenti-D慢病毒载体进行体外转导，将ABCD1基因的功能拷贝添加到患者自身的造血干细胞中，使患者自身细胞可以产生功能性的ALDP蛋白，从而清除因VLCFA堆积导致CALD中的神经变性。

2018年7月，EMA将Skysona纳入优先药物计划，2020年7月，CHMP批准该药的加速评估，此次的上市批准基于关键性2/3期ALD-102试验的疗效和安全性数据。截至2020年10月，32名患者在ALD-102研究中接受了Skysona治疗，其中30名患者在随访第24个月可评估。至数据截止日期，90%（27/30）的患者达到第24个月无主要功能障碍（MFD）生存终点。此外，3期ALD-104试验也正在进行中，同时所有完成ALD-102的患者，以及未来完成ALD-104的患者都将入组一项名为LTF-304的长期随访研究。

安全性方面，临床试验中观察到的不良反应包括病毒性膀胱炎、全血细胞减少和呕吐，迄今尚无移植物抗宿主病、移植物失败或排斥反应、移植相关死亡、复制活性慢病毒。

在欧盟上市的同时，目前蓝鸟生物正按计划预计于2021年中向FDA提交生物制品许可申请。

  蓝鸟生物的二款基因疗法

2019年6月，EMA批准了首款β-地中海贫血症基因疗法Zynteglo上市，作为当时市场上为数不多的基因疗法，Zynteglo引起了极大的关注，其背后的企业——蓝鸟生物也一跃成为市场的超级新星。

作为蓝鸟生物的首款基因疗法，Zynteglo的商业化之路并不如上市时那样耀眼，反而可以说是坎坷。首先是销售推广遭到EMA的阻拦要求蓝鸟生物修改最终的药品规格和制造参数；然后是在德国因为报销协议没谈拢在今年4月撤出该国市场；前段时间蓝鸟生物的基因疗法LentiGlobin在镰刀状细胞贫血症试验过程中出现了急性髓细胞白血病（AML）的疑似意外严重不良反应，相关试验暂停，而基于Zynteglo与LentiGlobin使用了同一病毒载体，因此Zynteglo也暂停了相关的销售，这一打击直接导致蓝鸟生物股票下跌近38％，虽然该产品在7月又重回欧洲市场，但无疑也让人们对其安全性产生了一定的疑问。

在这一方面，虽然Skysona在试验中总体安全性良好，未报告与其相关的慢病毒载体介导的肿瘤发生（包括骨髓增生异常、白血病或淋巴瘤），但蓝鸟生物的官网信息中指出Skysona治疗后存在潜在的恶性肿瘤风险。

同时，与Zynteglo一样，Skysona瞄准的也是罕见病市场，基于该市场基因疗法前期投入大、患者基数小等特点，产品价格普遍昂贵。彼时Zynteglo的定价为177万美元，是仅次于Zolgensma的全球第二贵药物，为此蓝鸟生物推出了5年分期的按疗效付款支付方式，但其高昂的价格依然为诸多患者难以接受。目前，Zynteglo的销售数据尚未披露，根据今年2月蓝鸟生物公布的财报，其2020年营业收入为2.51亿美元，同比上涨461.25%。

总体而言，Skysona的定价目前虽然还不得而知，但根据Zynteglo以及全球已上市基因疗法的定价，大概率难以超出范围。未来其定价、支付政策和商业化发展如何，医谷将持续关注。

文 | 医谷