主要观点总结
本文报道了一项大规模的全基因组测序研究，旨在揭示早期妊娠流产背后的遗传学原因。通过对1007份胎儿样本和934份亲本样本进行深度解析，研究发现了许多令人震惊的结果。研究发现，早期妊娠流产中有高达55%的情况可以找到遗传学解释，其中染色体异常是最主要的原因。此外，研究还揭示了致病性小序列变异和母体因素在早期妊娠流产中的重要作用。这项研究为我们理解早期妊娠流产的遗传学原因提供了宝贵的见解，并强调了母体因素在其中的关键作用。
关键观点总结
关键观点1: 研究规模与样本数量
该研究对大规模的1007份胎儿样本和934份亲本样本进行了全基因组测序。
关键观点2: 遗传学解释的比例
研究发现，早期妊娠流产中有高达55%的情况可以找到遗传学解释。
关键观点3: 染色体异常的作用
染色体异常是导致早期妊娠流产的主要遗传学原因，其中非整倍体和多倍体尤为常见。
关键观点4: 致病性小序列变异的重要性
研究发现致病性小序列变异在流产中起到重要作用，这些微小的基因突变可能对早期胚胎发育产生致命影响。
关键观点5: 母体因素的作用
研究发现大多数遗传学原因都源于母体染色体，特别是在减数分裂过程中发生的错误。
关键观点6: 新发突变的影响
研究还发现新发突变对早期妊娠流产有一定影响，其中一些突变可能对胎儿发育产生严重影响。
正文
在467个流产案例中，超过一半（55%） 的情况可以找到明确的遗传学解释。
其中，染色体非整倍体（aneuploidies）是最主要的原因，占
44.1%
。这意味着胎儿的染色体数目不正常，比如多一条或少一条。
多倍体（triploidies）紧随其后，占
6.4%
。多倍体指胎儿拥有多于正常两倍的染色体组，通常是三倍体（三套染色体）。
致病性小序列变异（pathogenic small sequence variants, SSVs）占
3.3%
。这些是微小的基因突变，如单个碱基的改变（single-nucleotide variants, SNVs）或小片段的插入/缺失（indels），但它们对基因功能产生了严重影响。
新发拷贝数变异（de novo copy-number variants, CNVs）占
1.3%
。这些是基因组大片段的重复或缺失，且是胎儿独有的，父母亲本中未发现。
这些数据加起来，解释了 55% 的早期妊娠流产
，为我们提供了宝贵的遗传学见解。
在所有这些遗传学原因中，染色体异常是导致早期妊娠流产的“大头”。研究发现，大部分的遗传学原因都源于母体染色体。这与卵子发生过程中（oogenesis）常见的减数分裂错误（meiotic errors）理论相吻合。
减数分裂（meiosis）是产生生殖细胞（配子，gametes）的过程，它确保了后代染色体数量的稳定。然而，这个“舞蹈”有时也会出错。
三倍体（Triploidy）的秘密：
研究在59个流产案例中发现了胎儿与母亲之间高于预期的亲缘关系（kinship），其中 19个确认为母源性三倍体，11个为父源性三倍体。母源性三倍体通常表现为胎儿基因组中同源染色体（homologous chromosomes）和姐妹染色单体（sister chromatids）区域交替出现，这暗示了减数分裂过程中的错误。研究进一步分析，在19个母源性三倍体中，有 5个 与减数分裂I期（Meiosis I）错误有关（同源染色体未能正确分离），而 12个 与减数分裂II期（Meiosis II）错误有关（姐妹染色单体未能正确分离）。相比之下，在11个父源性三倍体中，约一半的染色体在着丝粒（centromere）附近表现出同源染色体状态，表明它们可能源于一次异常的受精，例如由两个精子使卵子受精的双精受精（dispermy fertilization）。
非整倍体（Aneuploidy）的普遍性：
在467个研究trios中，研究在 206个流产案例（44.1%） 中检测到染色体非整倍体。其中，X染色体单体（Monosomy X）是最常见的非整倍体，占9.9%，其次是16号染色体三体（Trisomy 16），占9.2%。这与之前通过核型分析（karyotyping）或SNP芯片（SNP arrays）进行的研究结果一致。
重组（Recombination）的代价：
减数分裂中的基因重组（genetic recombination）是将父母的基因随机组合，产生多样性后代的重要过程。然而，重组的失败也可能导致染色体非整倍体。研究深入分析了三倍体和三体样本中的交叉互换（crossovers）模式，发现母源性三体案例中，161个母源性三体中只有113个发生了交叉互换。更令人注意的是，21号和22号染色体三体中缺少交叉互换的比例显著高于其他染色体（优势比Odds Ratio为4.5，p=4.71 × 10^-5），这表明这些染色体在卵子老化过程中更容易发生减数分裂异常，导致非整倍体的发生。这进一步印证了年龄对卵子质量的影响。
结构变异（Structural Variants）的隐患：
除了染色体数目异常，基因组大片段的结构变异也可能导致流产。研究在 14个不同的流产案例（23份样本） 中检测到 19个大型（大于200kb）
新发拷贝数变异。其中 11个出现在染色体数目正常的流产胎儿中，有 6个符合致病性标准。更令人关注的是，研究还发现了一些复杂的易位（translocations），例如在染色体15和16之间发现的易位，以及在染色体8上发现的易位。这些易位可能源于DNA双链断裂（double-stranded breaks, DSBs）修复的缺陷，而且有些父辈携带平衡易位（balanced translocations）的情况，会显著增加未来妊娠流产的风险。
除了染色体数量和结构的大规模变化，微小的新发突变（DNMs）在早期妊娠流产中扮演了怎样的角色？新发突变是指父母亲本中不存在，而在子代中首次出现的基因突变。这些突变通常发生在受精卵形成之前，并在子代的所有细胞中普遍存在。
DNMs的数量与模式：
研究在 366个流产案例 中识别出 75,345个新发突变，
平均每个流产胎儿样本含有 103.3个
新发突变
。这个数字与成年人trios中观察到的
新发突变数量大致相似。这表明，
新发突变的发生率本身可能不是导致早期妊娠流产的关键差异。
母源性DNMs的特殊性：
研究发现，在母源性
新发突变中，有 6.6%的突变发生在姐妹染色单体形成之前（pre-sister mutations）。这意味着这些突变在卵母细胞（oocytes）形成早期就已经存在，并在随后的复制中忠实地传递给姐妹染色单体。这一发现为我们理解女性生殖细胞（germline）中突变的积累时机提供了新线索。
胎盘的“独立”基因组：
值得注意的是，流产样本中的绒毛（villi）组织（胎盘的前体）表现出与胎儿主体样本不同的突变特征。
