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近日，美国食品药品监督管理局(FDA)批准了全球首款针对异柠檬酸脱氢酶-1 (IDH1)突变的白血病药物--TIBSOVO® (ivosidenib)，用于治疗患有复发性或难治性急性骨髓性白血病成人患者。同时，这也是FDA批准的第二款IDH抑制剂类药物，去年8月份FDA通过的全球首款IDH2抑制剂也是用于白血病的治疗。
此次首款IDH1的获批，可以说是IDH抑制剂抗癌的又一大突破，再次证明了针对该类靶点进行抗癌药物研发的可行性，对研发者树立IDH抑制剂药物开发信心尤为重要。
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表一 IDH抑制剂一览表
IDH(全称Isocitrate dehydrogenase，异柠檬酸脱氢酶)，包括NADP-IDH1、NADP-IDH2和NAD-IDH3三种，是人体重要代谢途径--三羧酸循环的限速酶，主要行驶催化异柠檬酸氧化脱羧生成α-酮戊二酸的功能。现有的研究证明，IDH突变存在于白血病、神经胶质瘤等多种癌症疾病中。进一步的研究发现，IDH突变的细胞功能紊乱，且会将α-酮戊二酸转化成2-羟基戊二酸，而该物质可进一步导致DNA、组蛋白过度甲基化，进而导致癌症及癌症加剧。因此，近年来很多药物研究者在针对该类靶点进行了药物开发。
目前已经上市或处于较快研发阶段的IDH抑制剂如表一所示。其中，Agios制药旗下的TIBSOVO® (ivosidenib)是近日刚获批上市的一款IDH1抑制剂，其结构式如图一(左)所示，是全球首款IDH1抑制剂，主要用于急性骨髓性白血病成人患者。而去年获批的全球首款IDH2抑制剂(图一右)是由Agios制药于新基制药共同开发，同样也是用于复发或难治性急性髓细胞性白血病成人患者的治疗；同时，Agios制药与新基制药还在共同开发IDH1/2抑制剂Vorasidenib，目前处于临床一期，该药物不但可以治疗血液癌症，还对神经胶质瘤及实体瘤有效。可见，IDH类抑制剂是Agios制药药物研发布局中的一个重要领域。
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图一 ivosidenib(左)及Enasidenib(右)结构式
从表一可以看出，虽然第一个获批的IDH抑制剂是IDH2抑制剂，但目前的研发药物更多集中于IDH1抑制剂。而从治疗的疾病上看，表一中所示药物绝大多数的主要适应症是白血病等血液癌症，仅有第一三共旗下的DS-1001主要用于神经胶质瘤的治疗，未明确表明血液癌症方面适应症。
据世界卫生组织(WHO)统计，全球白血病的发病率约为5/10万，我国稍低于全球平均水平，发病率约为2.76/10万。而在这些患者中有五成以上发病类型属于急性髓细胞性白血病。市场的需求促使Agios制药集中力量研发治疗白血病的IDH抑制剂，也加速了这两款新药的顺利上市。
从表一及上述分析可以看出，除了两个上市的IDH抑制剂外，其他IDH抑制剂大多尚处于研发初级阶段(仅有IDH-305进入临床二期)，表明IDH抑制剂是一个新的抗癌药物开发领域。近年来，拜耳、诺华等制药巨头也相继加入了IDH1抑制剂开发的行列，给IDH抑制剂领域注入了新的活力。我们可以确信，随着新的IDH抑制剂成功上市，未来IDH抑制剂的研发速度还会加快，希望在各大制药企业争夺这一抗癌"至高点"的同时，会有更多优秀的IDH类抑制剂成功上市。
来源：CPhI制药在线
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