继PD1之后的又一潜力股——LAG3（微信文章未删减版）

前言

免疫疗法在肿瘤领域越来越火热，由此诞生了免疫检查点（Immune Checkpoint）的概念，它本质上是一类免疫抑制性分子，今天要介绍的是LAG3。

LAG3的研究定位

CTLA4和PD1靶向治疗的成功标志着癌症免疫治疗时代的到来，许多肿瘤患者为此得以获得有效的治疗，如非小细胞肺癌（NSCLC）。然而，还有许多免疫炎症较轻的肿瘤，如胰腺癌和前列腺癌，它们对这些靶向药则相对耐药。为了解决这一问题，人们开始探索其他免疫抑制受体（IR），LAG3（CD223）是下一个备受瞩目的香饽饽，它对T细胞的活动具有抑制作用，能与PD1一同，介导T细胞的衰竭。

图1 CTLA4和PD1对免疫反应的调节作用

LAG3作用机制

LAG3由498个氨基酸构成，是一种I型跨膜蛋白，最早在1990年发现于NK细胞和T细胞。LAG3基因位于人类12号染色体上CD4附近，并且在结构上与CD4高度同源，它在细胞外的部分包括4个结构域D1-D4（图2），其折叠模式与CD4相同，因此二者都能结合MHC II类分子，事实上，LAG3比CD4具有更大的亲和力。

图2 LAG3在肿瘤免疫反应中的调控作用示意图

早期研究表明，LAG3是T细胞活化的负向调节因子，阻断LAG3可导致T细胞的增殖，以及IL-2、IL-4、IFN-γ和TNFα的水平升高。最近，人们对LAG3的作用机制有了新的认识（图3）。在缺乏LAG3的情况下，Lck与CD4或CD8结合，引发CD3ζ复合物中ITAM的磷酸化，随后募集酪氨酸激酶ZAP-70，从而启动TCR信号级联，导致T细胞活化。而当T细胞中表达LAG3时，其存在于CD4或CD8附近，诱导Lck从共受体分离，阻碍信号级联，从而阻止T细胞激活。LAG3的胞浆内结构域富含谷氨酸（E），是破坏Lck与共受体相互作用的关键，它诱导CD4或CD8周围局部微环境发生酸化，同时LAG3富含E的C末端区域可与Lck竞争，与Zn2+结合，从而阻碍Lck与共受体的结合。

图3 LAG3抑制T细胞激活的作用机制

LAG3拮抗剂

Relatlimab是世界上第一个LAG3抑制剂，它是一种IgG4单克隆抗体。今年3月份，它与PD1抑制剂Nivolumab的混合制剂Opdualag®在美国批准上市，该制剂由百时美施贵宝研制，用于转移性或不可切除黑色素瘤的一线治疗。临床上，Opdualag®的中位无进展生存期为10.1个月，而单独使用Nivolumab（Opdivo®）的中位无进展生存期为4.6个月。此外，这种联合制剂的毒性与Opdivo®相当，并且优于另一种联合制剂，即Nivolumab和Ipilimumab（抗CTLA-4单抗），该制剂用于治疗黑色素瘤。

图4 PD1单抗到LAG3/PD1联合制剂的升级

除了Opdualag®，目前还没有其他上市的LAG3抑制剂，但许多国家对其研究正在如火如荼的进行中（图5）。例如，默克公司将LAG3单抗favezelimab与pembrolizumab（Keytruda®）联合治疗结直肠癌，已进入临床3期。国内对LAG3抑制剂的研究也丝毫不落下，如再生元的Fianlimab、宏观基因的Tebotelimab已进入3期临床，此外还有来自九章生物的天然产物绿原酸十分具有特色，也已进入到3期临床。

图5 全球范围内LAG3抑制剂的研究概况

总结

如果说PD1/PDL1和CTLA4开辟了肿瘤免疫的新大陆，那么LAG3可以说又开拓了一大片新天地，使得人们在肿瘤免疫疗法的道路上又迈进了一大步，未来，它将为更多的患者带来福音。

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