Nature | 80岁大脑重返20岁？0.54微米防护网成抗衰老新靶点

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当研究人员用重组细菌黏蛋白酶（StcE）特异性清除糖萼中的黏蛋白成分后，年轻小鼠的血脑屏障在24小时内出现渗漏。通过磺基-NHS-生物素（sulfo-NHS-biotin）示踪实验可见，0.5 kDa的小分子物质突破防线，在大脑皮层形成明显渗漏点。持续48小时处理更引发灾难性后果——25%的小鼠出现脑膜和脑室出血，这模拟了人类衰老大脑中常见的微出血现象。

基因敲除实验进一步验证：特异性敲除内皮细胞的C1galt1基因后，年轻小鼠的糖萼完整性丧失，血管渗漏程度与自然衰老个体相当。透射电镜显示，这些小鼠的紧密连接出现20-40 nm的异常间隙，这正是BBB功能失守的结构证据。

阿尔茨海默病的共同危机：糖基化缺陷

研究团队分析了阿尔茨海默病和亨廷顿病患者脑组织样本，发现惊人的一致性——患者脑内皮细胞中，黏蛋白型O-糖基化通路相关基因表达量降低40-60%。免疫荧光显示，阿尔茨海默病患者脑血管的C1GALT1蛋白水平仅为同龄健康人的31%，这直接导致StcE探针结合量下降68%。

这种糖基化缺陷引发连锁反应：

紧密连接蛋白CLDN5表达量下降55%

氧化应激标志物增加3.2倍

炎症因子IL-6在脑脊液中升高4.7倍

这些数据揭示，糖萼崩塌可能是多种神经退行性疾病的共同病理基础。

基因疗法：重建大脑的"纳米护甲"

研究团队开发了革命性的腺相关病毒（Adeno-Associated Virus, AAV）基因治疗策略。通过PHP.V1病毒载体，将C1GALT1和B3GNT3基因靶向递送至老年小鼠的脑内皮细胞。8周后，这些衰老大脑展现出惊人变化：

糖萼厚度恢复至年轻水平的83%

血管渗漏面积减少72%

小胶质细胞激活标志CD68降低61%

海马区新生神经元数量增加2.3倍

更激动人心的是行为学测试：接受治疗的老鼠在Y迷宫中的自发交替率从48%提升至79%，情境恐惧记忆保留率从32%跃升至68%，认知功能接近年轻个体水平。

机制揭秘：从分子修复到认知重生

单核RNA测序（snRNA-seq）揭示了更深层的修复机制：

兴奋性神经元中突触相关基因（如Rims4、Wnt5a）表达恢复

星形胶质细胞的炎症反应基因（Apoe、Clu）下调55%

少突胶质细胞的髓鞘形成基因（Mbp、Plp1）上调2.1倍

这种全脑范围的年轻化效应，可能源于BBB修复后：

阻止血源性毒素（如纤维蛋白原）渗入

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