搏黑读书汇| PD-1单抗相关皮肤不良反应可能与预后相关（微信文章未删减版）

作者：北京大学肿瘤医院斯璐教授

随着免疫检查点抑制剂在临床上的应用，免疫相关不良副反应（AE）也越来越受到临床关注，其中免疫相关皮肤不良反应最为常见。免疫相关皮肤AE的发生率如何？有哪些特点？与疗效和预后有何关系？笔者就这些问题，查阅相关文献，总结如下。

斯璐

主任医师，硕士生导师，副教授

北京大学肿瘤医院主任医师
《CSCO黑色素瘤诊治指南》执笔人
《CSCO免疫检查点抑制剂相关毒性管理指南》执笔人
CSCO黑色素瘤专家委员会副主任委员
CSCO神经系统肿瘤专委会副主任委员
CSCO罕见肿瘤专委会常委
CSCO青年专家委员会常委
CSCO患者教育专家委员会常委
CSCO免疫治疗专委会委员
《肿瘤学杂志》青年编委副主编
《Clinical Cancer Research》审稿专家
主要从事黑色素瘤和泌尿肿瘤的临床和转化医学研究。发表论文40余篇，以第一或通讯作者发表SCI论文18篇，总影响因子近150分，单篇最高他引次数372次，在国际黑色素瘤会议上以大会报告及壁报的形式发表会议论文10余篇。参编著作3部。主持国家级和省部级基金6项。获得省部级科技进步奖4项。国家癌症中心研究论文特等奖1项。

一、从既往文献看免疫相关皮肤AE有如下特点：

1、不同的检查点抑制剂相关皮肤AE的发生率不同。双免联合的发生率超过60%，伊匹木单抗约43%~45%，PD-1单抗（K药/O药）为34%~40%，PD-L1单抗的皮肤毒性略低于PD-1单抗^[1]。

2、不同瘤种发生率不同。黑色素瘤患者高于肺癌和肾癌患者，主要以1/2级为主，3/4级AE少见。

3、发生时间有早晚。一般在治疗早期出现，约中位治疗后5周，也可发生在治疗数天或数周。少部分患者发生较晚。

4、症状多样。皮疹（斑丘疹和苔藓样皮疹）、瘙痒和白癜风最为常见，白癜风多见于黑色素瘤患者。其他还可以表现为银屑病、中毒性表皮坏死松解症（SJS）、大疱性类天疱疮和皮肤毛细血管增生症（CCEP）等等^[2、3]。

二、皮肤AE与预后

有学者认为免疫类药物相关AE可能代表了药物活性，一般认为皮肤AE中白癜风的发生与疗效相关，但缺乏大规模数据报道。

2019年8月18日《JAMA Oncology》发表了一项关于PD-1单抗相关皮肤毒性与晚期黑色素瘤预后相关性的回顾性研究结果^[4]。该研究是首个分析不同类型皮肤AE与患者预后关系的研究。

该研究回顾性查阅了美国Vanderbilt University医学中心接受PD-1单抗单药治疗的318例晚期黑色素瘤患者，根据皮肤型AE（n=120）和非皮肤型AE（n=198）分成两组人群，同时收集患者的一般临床资料、免疫相关AE情况及治疗情况（表1）。

研究的初步结果显示：

1、发生皮肤型AE的患者生存期长。发生皮肤型AE的患者生存时间为1691天，而非皮肤型AE患者的OS为526天，两者有显著统计学意义，P<0.001。（图A）

图A：接受PD1抗体治疗后发生与未发生皮肤AE的患者总生存期（OS）对比

2、不同类型皮肤AE的预后有差异。发生白癜风的患者预后最好，皮疹次之，发生瘙痒的患者预后较差（图B）。这一结果提示白癜风、瘙痒和皮疹等不同类型皮肤AE发生的潜在机制可能不同。

图B：接受PD1抗体治疗后发生白癜风、皮疹和瘙痒的患者总生存期（OS）对比

3、皮肤AE的发生时间与预后相关。PD-1单抗治疗3个月后发生皮肤AE的患者，生存期更长（图C）。

图C：接受PD1抗体治疗后未发生皮疹、早期发生皮疹和晚期发生皮疹的患者总生存期（OS）对比

4、全身低剂量接受皮质醇类激素治疗（prednisone, 0.5 mg/kg/day, 1-7days）未明显影响预后。作者比较了未接受、局部接受和全身接受皮质类固醇治疗（本组患者数量少，且多数只接受低剂量治疗）三组患者的临床结局，并没有观察到皮质类固醇给药对预后有明显影响（图D）。

图D：接受全身性类固醇治疗、局部外用类固醇治疗和未接受类固醇治疗的患者总生存期（OS）对比

三、皮肤AE分级及一般治疗原则

免疫治疗相关的皮肤AE根据累及的皮肤面积和症状进行分级。

1. 皮疹的级别以患者体表覆盖面积划分，1级为患者皮疹覆盖面积<10%；2级为10%-30%；3级为>30%。

2. 瘙痒的级别以患者感受程度划分，1级为轻微瘙痒；2级为强烈、间歇性瘙痒；3级为强烈持续性瘙痒。

3. SJS级别划分以患者体表覆盖面积为准，1级为患者皮疹覆盖面积<10%；2级为10%-30%；3级为>30%；4级为覆盖面积>30%合并水电解质紊乱。

4. CCEP级别以患者体表病灶直径大小划分，1级为病灶直径<10mm；2级为病灶直径>10mm；3级为多个伴随感染。

皮肤AE的分级管理总体方案为：对症抗过敏药物+专科治疗+皮质类固醇治疗+停药。分级治疗方案如下，有些顽固性瘙痒可尝试使用阿瑞匹坦（曾有个案报道）：

1级AE推荐治疗方案：继续免疫治疗，对症抗过敏药物治疗+皮质类固醇药物外用。

2级AE推荐治疗方案：视患者情况考虑暂停免疫治疗，对症抗过敏药物治疗+皮质类固醇药物外用+皮质类固醇静脉注射（0.5-1mg/kg/d）。

3级AE推荐治疗方案：暂停免疫治疗，对症抗过敏药物治疗+皮质类固醇药物外用+皮质类固醇静脉注射（0.5-1mg/kg/d或2mg/kg/d）。

需要特别注意的是：患者出现SJS要积极主动治疗；对于出现CCEP的患者，临床管理要警惕病灶破裂出血；皮疹主要以对症治疗为主。

参考文献

[1] Johnson DB, Chandra S, Sosman JA. Immune Checkpoint Inhibitor Toxicity in 2018. JAMA. 2018;320(16):1702-1703.

[2] Safety Profile of Nivolumab Monotherapy: A Pooled Analysis of Patients With Advanced Melanoma. J Clin Oncol. 2017;35(7):785-792.

[3] Wu J, Lacouture ME. Pruritus Associated with Targeted Anticancer Therapies and Their Management. Dermatol Clin. 2018;36(3):315-324.

[4] Henry T, et al. Association of Anti–Programmed Cell Death 1 Cutaneous Toxic Effects With Outcomes in Patients With Advanced Melanoma. JAMA Oncol. 2019;5(6):906-908.

责任编辑：Nathan
排版编辑：Joanna