正文
此外，KRAS突变的剂量效应（mutant allele dosage）也对肿瘤的进展和患者的生存产生了显著影响。研究发现，约42%的KRAS突变肿瘤存在等位基因不平衡（allelic imbalance），即突变等位基因的数量高于野生型等位基因。这种剂量增益与疾病晚期表现密切相关，尤其是在发生基因组倍增（WGD, whole genome doubling）的患者中，这种不平衡的发生率高达75%。进一步分析显示，KRAS突变剂量增益的患者整体生存期显著缩短，无论疾病分期如何，这一趋势均一致。
KRAS野生型（KRAS wild-type）患者的特征
尽管KRAS突变在PDAC中高度普遍，但仍有约5%的患者未检测到KRAS突变，成为所谓的KRAS野生型（KRAS wild-type, KRASWT）患者。这一人群在分子和临床特征上呈现出显著差异。
KRASWT患者的肿瘤中，常见其他MAPK通路基因的致癌突变，例如BRAF、NTRK1和NTRK3。这些基因的改变为MAPK信号通路的激活提供了另一种机制，使KRASWT患者在分子水平上形成独特的亚型。此外，KRASWT患者的诊断年龄较早（中位数为58岁，相比KRAS突变患者的67岁），并且显示出更好的生存预后。这一发现强调了KRAS突变和疾病恶化之间的紧密联系，同时也表明KRASWT患者可能具有不同的致癌路径和治疗靶点。
胰腺导管腺癌（PDAC）的体细胞改变
（Credit:
Nature Medicine
）
该部分显示了在KRAS突变型（KRASMUT）、其他-MAPK基因突变型（other-MAPKMUT）和MAPK野生型（MAPKWT）三大基因组亚型中，主要致癌基因的突变分布。左侧的Tile plot表明，相较于KRASMUT，其他-MAPKMUT和MAPKWT亚型中某些基因突变的显著富集情况。分析采用双侧Fisher精确检验评估统计显著性。例如，NRG1融合在其他-MAPKMUT亚型中几乎独占，而在KRASMUT亚型中极少见。此外，还分析了其他MAPK信号通路基因（如FGFR1、ERBB3、EGFR等）的突变情况。
高肿瘤突变负荷（TMB-H）和微卫星不稳定性（MSI-H）的出现率根据基因组亚型进行了比较，数据基于纯度≥30%的样本（n=1,126）。结果显示，TMB-H和MSI-H在KRAS野生型亚型中更为常见，表明这一亚型可能具有独特的致癌机制。
不同基因组亚型患者的诊断年龄通过箱线图表示（n=2,336）。统计分析显示，KRAS突变型患者的中位诊断年龄最高，而其他-MAPKMUT和MAPKWT患者则更早发病，尤其是MAPKWT患者，其诊断中位年龄仅为58岁。
Kaplan-Meier曲线展示了三种亚型的总体生存（OS）。KRASMUT患者的生存期显著低于其他两个亚型，而MAPKWT患者表现出最佳生存期。这表明基因组亚型在预后中具有重要作用。
森林图展示了三种基因组亚型在总体队列（n=2,270）以及未接受靶向治疗患者（n=2,187）中的生存风险比（HR）。模型根据诊断阶段分层，并调整了性别、年龄、遗传背景、疾病状态、手术切除情况及样本采集时间间隔等因素。结果进一步支持了MAPKWT和other-MAPKMUT亚型在生存期上的优势。
不同基因组亚型患者在诊断时的疾病分期（可切除、局部晚期、转移性）分布存在显著差异。KRASMUT患者更可能在晚期阶段确诊，而MAPKWT患者更倾向于较早期诊断。
g. GNAS和CDKN2A/CDKN2B突变的分期分布
在纯度超过30%的样本中（n=1,076），GNAS和CDKN2A/CDKN2B基因突变的分布随疾病分期变化显著。例如，GNAS突变更常见于可切除肿瘤，而CDKN2A/CDKN2B突变的频率则随疾病进展而增加。
患者的遗传背景在不同诊断阶段的分布也被分析。数据显示，非洲裔患者在晚期阶段的比例显著高于其他族裔，而欧洲裔和东亚裔患者则更多在早期确诊。
肿瘤的发生部位（胰头或胰体/尾）与诊断阶段密切相关。胰头肿瘤更多见于可切除病例，而胰体/尾部肿瘤则与转移性疾病相关。
基因组学视角下的胰腺癌分型
随着基因组学技术的进步，研究人员逐渐揭示胰腺导管腺癌（PDAC）这一复杂肿瘤的分子基础。通过对KRAS基因及相关信号通路的深入研究，PDAC被分为三大基因组亚型：KRAS突变型（KRAS mutant, KRASMUT）、其他-MAPK基因突变型（other-MAPK mutant, other-MAPKMUT）和MAPK野生型（MAPK wild-type, MAPKWT）。这些亚型不仅反映了肿瘤的致癌机制，也揭示了患者生存预后的显著差异。
三大亚型的定义与分布
