重磅！富马酸二甲酯在华获批，多发性硬化治疗增添利器（微信文章未删减版）

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多发性硬化治疗再添新选择。

2021年4月15日，渤健公司宣布富马酸二甲酯肠溶胶囊（以下简称为富马酸二甲酯）正式获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于治疗复发性多发性硬化，为中国的复发性多发性硬化患者提供了全新治疗选择。

全球应用经验丰富，累计惠及50万患者

富马酸二甲酯（DMF）于2013年获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准首次上市，迄今为止，富马酸二甲酯已在69个国家和地区获得批准。

截至2020年12月，全球已有超过50万多发性硬化（MS）患者接受了富马酸二甲酯肠溶胶囊的治疗，兼具良好疗效及安全性。临床试验与真实世界处方使用时间超过95万患者年^[1-6]。

MS是一种以中枢神经系统炎性脱髓鞘病变为主要特点的疾病，如得不到及时的规范治疗，大多数患者会因不可逆的神经功能缺损而致残。目前国际上MS以疾病修正治疗（DMT）作为标准治疗手段。首都医科大学附属北京天坛医院院长，国家神经系统疾病临床医学研究中心副主任，中华医学会神经病学分会主任委员王拥军教授表示：“MS病理特征、临床表现和病程均具有很强的异质性，个体化治疗至关重要。临床试验结果和超过十年的真实世界证据充分验证了富马酸二甲酯的疗效、安全性和耐受性。富马酸二甲酯的获批及其临床应用将为患者带来全新选择，并将丰富中国MS的临床治疗经验，使更多的MS患者获益。”

一药双效，全新机制填补当前治疗空白

MS涉及中枢神经系统的外周免疫细胞和中枢神经胶质细胞的炎症活动^[7]。现有DMT药物主要影响外周自身反应性淋巴细胞的数量和功能，阻碍淋巴细胞进入中枢神经系统和调节细胞因子。在中枢神经系统中，急性或慢性氧化应激会造成神经元损伤和神经变性，我国现有DMT药物对此病理生理机制的作用是缺失的，缺少直接中枢保护作用^[8-10]。

富马酸二甲酯弥补了现有DMT药物的不足，患者口服富马酸二甲酯后，药物被酯酶快速水解为其代谢产物富马酸单甲酯。研究发现，富马酸二甲酯及其代谢产物富马酸单甲酯对神经元和星形胶质细胞具有保护作用，主要是通过激活Nrf2依赖的抗氧化反应通路，起到细胞保护和抗炎的作用，从而保护中枢神经系统^[11]。

同时，富马酸二甲酯通过调节不同类型淋巴细胞的数量和功能，来调节外周免疫系统^[11]。

图1：富马酸二甲酯同时作用于中枢神经系统和外周免疫^[12]

数据详实，循证充分，疗效、安全性双优

富马酸二甲酯有着丰富、详实的循证医学证据，而这些令人振奋的研究结果，也在不断改写着权威指南推荐。

DEFINE、CONFIRM研究：这两项均为国际多中心、随机双盲对照、III期研究，其中DEFINE研究结果显示，治疗2年时，与安慰剂相比，富马酸二甲酯（每日两次）显著降低53%的年复发率（ARR）（P<0.001）及38%的残疾进展风险（P=0.005）；此外，富马酸二甲酯可显著缩小T2高信号病灶体积和钆增强病灶体积，并显著延缓脑萎缩达21%^[1]。CONFIRM研究中，治疗2年时，与安慰剂相比，富马酸二甲酯（每日两次）显著降低44%的年复发率（P<0.001）；与DEFINE研究类似，富马酸二甲酯也显示出减少脑容量丢失的明显疗效^[2]。两项研究结果均发表在《新英格兰医学杂志》。

对上述两项研究的综合分析显示：缓解型MS患者接受富马酸二甲酯治疗2年，与安慰剂相比，ARR降低了49%（P<0.0001），12周确定的残疾进展降低了32%（P=0.0034），同时减少了MRI疾病活动，并延缓脑萎缩^[13]。

ENDORSE研究：DEFINE和CONFIRM研究的拓展随访研究，长达13年随访结果显示：富马酸二甲酯连续治疗10年，有45%的患者无复发，72%的患者没有24周确认的残疾进展；无论总人群或新诊断人群，均可持续降低ARR和复发风险。安全性方面，10年期间，在任何时间点，感染、严重感染、胃肠不良事件、潮红的发生率均无升高^[14]。

APEX研究：一项随机双盲、安慰剂对照、III期研究，评估了富马酸二甲酯治疗东亚复发缓解型MS（RRMS）患者的疗效与安全性。结果显示，与安慰剂相比，富马酸二甲酯治疗降低了12-24周、基线-24周新发钆增强病灶数以及基线-24周新发或新扩大的T2高信号病灶数，分别降低了81%、76%和59%^[15]。

基于富马酸二甲酯的良好疗效和安全性，《2019英国NHS DMT治疗流程》和众多权威综述中，将富马酸二甲酯列为一线DMT药物^[16]。值得一提的是，患者在接受富马酸二甲酯起始治疗时更为简便，无需心电监测和基因检测；此外，富马酸二甲酯的活性代谢产物终末半衰期约为1小时，大多数个体在24小时内未见循环，即使多次给药并不会导致药物蓄积，因此有生育计划的女性患者可灵活调整治疗方案^[4,5,17]。

中国MS疾病负担依旧沉重，存在高度未被满足的需求

MS是一种慢性中枢神经系统自身免疫性疾病，表现为局灶性炎性浸润（视神经、脑、脊髓）、脱髓鞘以及轴突损伤、胶质增生等，在我国属于罕见病，超过96%的患者在确诊之前从未听说过MS^[18]。

同时，MS也是一种毁灭性疾病，严重影响患者的生活。《2020中国多发性硬化患者综合社会调查报告》显示，超过43%的MS患者生活不能完全自理，需要他人照顾；更为严重的是，有超过一半的MS患者残疾程度较高（一级和二级），其中肢体残疾占所有办理了残疾证的患者的86.42%^[19]。

DMT是MS患者缓解期的标准治疗方案，《2018 ECTRIMS/EAN多发性硬化药物治疗指南》、《2018 AAN多发性硬化DMT指南》以及2018《多发性硬化诊断和治疗中国专家共识》均推荐MS缓解期早期使用DMT治疗^[20-23]。

然而遗憾的是，目前欧美已上市20多种DMT药物，而中国大陆仅有4种DMT药物可供选择^[24-25]；此外，在中国的确诊MS患者中，仅有约10%的患者接受DMT治疗^[26]；加之MS致病机制复杂，具有高度的异质性，临床中MS患者对治疗药物的个体反应有很大差异，因此需要更多不同靶点的药物，以满足患者的多元化治疗需求。

期待随着富马酸二甲酯的获批上市，能够进一步改写中国MS治疗现状以及重塑MS治疗格局，让更多MS患者能够回归正常生活！同时，渤健在中国市场提交了第二个MS治疗药物氨吡啶缓释片，该药已被纳入优先审评审批程序，期待早日上市，丰富患者治疗选择。

参考文献：

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[18] 《中国多发性硬化患者健康洞察蓝皮书暨2021版中国多发性硬化患者生存质量报告》要点解读. http：//www.mdweekly.com.cn/html/xinwen/xingyedongtai/2021/0227/32847.html

[19] 《2020中国多发性硬化患者综合社会调查报告》发布. https：//www.jksb.com.cn/html/news/academic/2020/1223/168321.html

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[23] 中国免疫学会神经免疫分会，中华医学会神经病学分会神经免疫学组.多发性硬化诊断和治疗中国专家共识（2018版）[J].中国神经免疫学和神经病学杂志，2018，25（6）：387-394.

[24] Medications_ National Multiple Sclerosis Society. https：//www.nationalmssociety.org/Treating-MS/Medications

[25] 多发性硬化症的治疗. http：//hkmss.org/wordpress/index.php/public-resources/treatment-for-ms-chi/

[26] 速递| 中国首部罕见病多发性硬化患者生存报告在京发布. https：//mp.weixin.qq.com/s/zA5rArsMnYCJU5AAly_BSg.

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