Nature | 大脑的“邻里效应”：细胞如何互相加速或延缓衰老？

生物探索 · 公众号 · 生物 · 2024-12-21 15:30

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b. 细胞类型的空间分布与UMAP投影

使用UMAP可视化所有冠状切片和矢状切片中的单细胞数据，并根据细胞类型进行着色：左侧UMAP图，展示了所有细胞的类型分布，如神经元、胶质细胞和免疫细胞等。右侧空间分布图，显示了一个典型冠状切片和一个典型矢状切片中细胞的空间分布，并标注了解剖学区域（如皮层、胼胝体等）。结果显示，不同细胞类型在空间上的分布高度一致，例如兴奋性神经元主要集中于皮层，而小胶质细胞和少突胶质细胞则更多分布于白质区域。

c. 细胞类型组成的年龄相关变化

研究分析了冠状切片数据集中不同细胞类型随年龄的比例变化，每个点代表一只小鼠。使用回归曲线拟合结果显示：随年龄增加，T细胞和小胶质细胞的比例显著上升（标记为红色，表明正相关），例如T细胞的相关性r = 0.72。神经干细胞（NSCs）和少突胶质祖细胞（OPCs）则显著下降（标记为蓝色，表明负相关），如NSCs的相关性r = -0.93。

d. 细胞在空间中的分布

以散点图显示了所有冠状切片中细胞的空间分布：不同类型的细胞用颜色标记，例如T细胞（红色）和NSCs（蓝色），其他细胞为灰色。结果揭示了不同细胞类型在空间分布上的显著差异，并且细胞间的空间邻近关系可能对衰老过程产生重要影响。

e. 基因表达的年龄相关变化

分析了每种细胞类型中随年龄表达显著变化的基因数量：小胶质细胞中表现出最多的基因表达变化，尤其是免疫相关基因的显著上调。统计了前五种细胞类型中基因变化幅度最大的基因，例如 Pdcd1（上调）和 Fcrls（下调）。

f. 时空基因表达轨迹聚类

构建了基因、细胞类型和空间亚区域的轨迹聚类，识别出九种不同的时空表达模式（如“逐步增加”、“早期下降”等）。这些轨迹揭示了基因表达在衰老过程中随时间和空间的动态变化规律，例如免疫相关基因的“晚期增加”轨迹与衰老炎症加剧一致。

g. 基因表达的分布趋势

绘制了基因表达随年龄的平滑中值曲线及其区间误差范围。不同基因轨迹显示了与年龄的Pearson相关性，例如某些基因在晚期表现出强烈的上调或下调趋势。

h. 两个关键基因的轨迹热图

以热图形式显示了两个代表性基因（Stat1 和 Gamt）的轨迹：Stat1（免疫响应基因）呈现“晚期增加”模式，尤其在免疫细胞中显著上调。 Gamt（肌酸合成基因）在神经元中呈现“逐步减少”模式，反映了神经代谢功能的下降。

i. 空间基因表达的直接可视化

显示了细胞空间分布中的基因表达水平：例如，Stat1 的表达水平主要分布于免疫细胞区域（红色），而 Gamt 的表达则集中在代谢活跃的区域（蓝色）。

衰老的大脑地图：细胞组成的动态变化

大脑是一个由多种细胞类型构成的复杂网络，而衰老不仅改变了这些细胞的功能，还显著影响了它们的组成和分布。通过构建覆盖整个生命周期的小鼠大脑衰老时空图谱，研究人员揭示了不同细胞类型在衰老过程中比例的动态变化及其潜在的生物学意义。

在年轻阶段，大脑中神经元占据主导地位，这些兴奋性和抑制性神经元（neuron-excitatory, neuron-inhibitory）分布于皮层区域，维持着大脑的正常信息传递与处理功能。然而，随着年龄增长，这些神经元的比例逐渐减少，同时，支持性和免疫相关的细胞类型显著增加。例如，小胶质细胞（microglia）和少突胶质细胞（oligodendrocyte）在衰老过程中表现出持续上升的趋势。其中，小胶质细胞作为大脑的常驻免疫细胞，其比例从年轻小鼠的约0.03增加到老年小鼠的约0.06，增幅达一倍以上。这种增加表明大脑正在经历更强的炎症反应，而这种低度慢性炎症（也被称为“炎症衰老”）与神经退行性疾病的发生密切相关。

更值得注意的是，免疫细胞T细胞（T cell）的比例在衰老过程中显著提升，显示出其潜在的促衰老作用。研究发现，T细胞比例与年龄呈显著正相关（r = 0.72），而其分布并不局限于特定区域，几乎遍布整个大脑。这种现象暗示了T细胞可能通过释放促炎因子对周围细胞产生广泛影响，加速衰老进程。

相较之下，神经干细胞（NSC）和神经母细胞（neuroblast）的比例却大幅下降。研究显示，NSC在年轻阶段活跃于侧脑室区域（ventricular zone），但其比例从3.4个月的小鼠高峰下降到34.5个月时几乎不可检测（r = -0.93）。这一发现揭示了随着衰老，大脑的自我修复和再生能力显著减弱，进一步加剧了功能退化的风险。