Nature Medicine | 颠覆性突破！镰状细胞病治疗更温和，新载体铸就“超级血红蛋白”！

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疾病的慢性炎症和对生殖系统的影响，可能导致患者生育能力受损。

目前，SCD的治疗手段包括羟基脲（hydroxyurea）、输血（transfusion）、以及唯一的根治性疗法——异基因造血干细胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, allo-HSCT）。然而，allo-HSCT受限于供体来源、配型难度以及移植相关并发症。近年来，基因疗法作为一种“自体”治疗手段（使用患者自身的干细胞进行基因改造），避免了移植物抗宿主病（Graft-versus-Host Disease, GvHD）等风险，为SCD患者带来了新的希望。

传统基因疗法的“高门槛”：一场严酷的“洗礼”

尽管基因疗法前景广阔，但目前美国和欧洲已获批的SCD基因疗法（如：Lovo-cel基因疗法和Exagamglogene autotemcel）都面临着一个共同的挑战——它们需要使用“清髓预处理”（myeloablative conditioning）方案，通常采用大剂量的白消安（busulfan）。

清髓预处理，顾名思义，就是将患者体内所有的造血干细胞（hematopoietic stem cell, HSC）几乎完全清除，为基因改造后的干细胞腾出“生长空间”。这就像为了重建一座城市，需要先将旧城完全拆毁。这个过程虽然必要，但患者却要付出巨大的代价：

严重的骨髓抑制和长时间的血细胞减少症（cytopenias）： 由于骨髓被“清空”，患者会经历长时间的白细胞、红细胞和血小板的极度缺乏，导致免疫力低下，极易发生严重感染（infection）和出血（bleeding）。在已报道的临床试验中，患者血小板恢复到正常水平中位需要35-36天，中性粒细胞中位需要20-27天。这期间，患者高度依赖输血和抗感染药物。

药物毒性： 白消安本身具有肝脏毒性（liver toxicity），可能导致肝窦阻塞综合征（veno-occlusive disease, VOD），甚至致命的肺损伤（fatal lung injury）。

住院时间长，资源消耗大： 患者通常需要长时间住院进行严密的监护和支持治疗，中位住院时间高达35天。这对患者家庭造成巨大的经济和精神负担，也对医疗资源提出极高要求。

生育能力受损： 清髓预处理对患者的生殖系统有严重影响，可能导致永久性不孕不育，这对于SCD患者而言是一个重要的考量因素。

骨髓增殖性压力： 强力的清髓预处理可能导致造血系统在恢复过程中产生巨大的增殖压力，这在某些情况下被认为与髓系恶性肿瘤（myeloid malignancy）的发生有关。

正是基于这些挑战，研究人员一直在探索更温和、更安全、更易于推广的治疗方案。而今天我们要介绍的这项研究，正是这一探索的最新成果。

颠覆性创新：更温和的“减毒”预处理，更强大的“超级珠蛋白”

这项发表在《自然医学》上的I/II期临床试验，大胆地采用了“减毒预处理”（Reduced-Intensity Conditioning, RIC）方案，并引入了一种经过特殊设计的、功能更强大的基因载体。这无疑是基因疗法领域的一次重要尝试，旨在降低治疗的毒性，缩短恢复时间，最终让更多患者受益。

“减毒”清髓：用“微创”替代“全拆”

这项研究的核心策略之一，就是用单剂量的美法仑（melphalan）作为减毒预处理药物。与白消安的“全拆”不同，美法仑在较低剂量下可以更温和地清除部分造血干细胞，为基因改造细胞提供植入空间，同时又不至于完全摧毁患者自身的造血功能。这就像对城市进行“微创改造”，既达到了目的，又最大限度地保留了原有的“生命力”。

临床数据证明，这种减毒预处理方案的安全性令人鼓舞：

快速造血恢复： 患者的血小板（platelets）恢复到正常水平（高于50 × 10⁹/L）的中位时间仅为16天，而中性粒细胞（absolute neutrophil count, ANC）恢复到正常水平（高于0.5 × 10⁹/L）的中位时间仅为8天。相比目前已获批基因疗法所需的35-36天血小板恢复和20-27天中性粒细胞恢复，这一优势显著，这意味着患者能更快地摆脱输血依赖和感染风险。

住院时间大幅缩短： 患者的中位住院时间仅为24天，远低于传统基因疗法报道的35天。这不仅减轻了患者和家庭的负担，也大大节约了医疗资源。

毒性事件显著减少： 在所有七名患者中，只有一例患者出现了3级发热性中性粒细胞减少症，而其他基因编辑研究中这一比例高达48%。这表明减毒预处理显著降低了与治疗相关的严重并发症风险。

更安全的生育前景： 尽管受限于样本量和随访时间，研究发现女性患者的抗苗勒管激素（Anti-Mullerian Hormone, AMH）水平在治疗后虽有下降，但部分患者后期出现了恢复，这为未来的生育保留了一线希望，相比传统清髓预处理可能导致的永久性不孕，这是一个重要的进步。

未发现克隆优势或髓系恶性肿瘤： 这一点至关重要。近年来，关于基因疗法后出现髓系恶性肿瘤的担忧逐渐浮现。该研究中，患者在基线时进行了白血病相关基因Panel的测序，结果均为阴性。治疗后进行的纵向骨髓研究也未发现异常。这可能得益于减毒预处理方案降低了骨髓的增殖压力，以及所用载体不含病毒启动子/增强子，降低了致癌风险。

“超级珠蛋白”HbFG16D：源自精巧设计的强大武器

除了更温和的预处理，这项研究的另一个核心创新在于其独特的基因载体——GbGM。它编码了一种经过巧妙修饰的γ-珠蛋白基因，能够表达一种强效抗镰状的胎儿血红蛋白（HbFG16D）。

那么，这个HbFG16D到底“超”在哪里呢？

要理解HbFG16D的强大，我们首先要明白，胎儿血红蛋白（HbF）是镰状细胞病患者的“天然保护者”。在出生后，人体会逐渐停止产生HbF，转而生产成人血红蛋白（HbA）。然而，对于SCD患者而言，他们体内产生的异常HbS会在缺氧时发生聚合，形成长链，使红细胞镰变。而HbF的存在，可以有效阻止HbS的聚合。因此，提高体内HbF的水平，是SCD治疗的关键策略之一。

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