Cell Metab丨丝氨酸剥夺与组织损伤：整合压力响应调控干细胞命运

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/ 甘氨酸饮食也影响了伤口愈合过程。与对照组相比，缺乏丝氨酸 / 甘氨酸组小鼠的毛囊再生速度更慢，但表皮再生速度更快。这表明，在缺乏丝氨酸的情况下，毛囊干细胞更倾向于优先修复受损的表皮。

为了进一步探究丝氨酸缺乏是否通过改变组蛋白修饰来影响毛囊干细胞的命运，研究人员研 究了 H3K27me3 水平的变化。研究发现，缺乏丝氨酸并不显著影响培养的毛囊干细胞的 H3K27me3 水平，这表明 H3K27me3 通路可能不是丝氨酸调节毛囊干细胞命运决策的主要机制。此外，缺乏丝氨酸 / 甘氨酸饮食导致小鼠的毛囊再生速度更慢，表皮再生速度更快，表明丝氨酸缺乏可能通过其他机制来影响毛囊干细胞的命运决策。为了更深入地了解丝氨酸缺乏如何影响毛囊干细胞的命运决策，研究人员进行了单细胞 RNA 测序，并分析了毛囊干细胞及其子代细胞的基因表达谱。单细胞 RNA 测序结果显示，缺乏丝氨酸的毛囊干细胞及其子代细胞在基因表达谱上更接近表皮细胞， 表明丝氨酸缺乏可能通过改变基因表达谱来促进毛囊干细胞的命运转换。

为了进一步探究 ISR 在缺乏丝氨酸的毛囊干细胞中的作用，研究人员使用了一种小分子药物 salubrinal 来激活 ISR 。研究发现， salubrinal 处理可以加速缺乏丝氨酸 / 甘氨酸饮食小鼠的表皮再生。此外， salubrinal 处理还能加速野生型小鼠的表皮再生，这进一步证实了 ISR 在伤口愈合中的重要作用。为了探究 GCN2 在缺乏丝氨酸的毛囊干细胞中的作用，研究人员使用了一种小分子药物 GCN2iB 来抑制 GCN2 。研究发现， GCN2iB 处理可以加速缺乏丝氨酸 / 甘氨酸饮食小鼠的表皮再生，这表明 GCN2 可能是 ISR 感知氨酸缺乏并调节毛囊干细胞命运决策的关键因子。此外，研究人员还发现，外源性增加丝氨酸水平可以恢复缺乏丝氨酸 / 甘氨酸饮食小鼠的表皮再生速度，这进一步证实了 GCN2 在感知丝氨酸缺乏和调节毛囊干细胞命运决策中的重要作用。

最后，为了探究 ISR 在伤口愈合过程中驱动细胞命运转换的作用，研究人员分析了野生型小鼠伤口愈合过程中不同时间点的毛囊干细胞和表皮干细胞的基因表达谱。研究发现，在伤口愈合过程中，毛囊干细胞和表皮干细胞都表现出 ISR 相关基因的表达上调，这表明 ISR 可能是驱动伤口愈合过程中细胞命运转换的关键机制。此外，研究人员还发现，在伤口愈合过程中，毛囊干细胞更倾向于优先修复受损的表皮，而不是再生毛发，这进一步证实了 ISR 在伤口愈合中的重要作用。

图一 丝氨酸剥夺与组织损伤：整合压力响应调控干细胞命运

总之， 该研究揭示了丝氨酸代谢对毛囊干细胞命运决策的影响，发现丝氨酸缺乏会激活整合压力反应，从而促进皮肤修复而延迟头发再生。 这一发现表明，通过调节饮食或药物干预丝氨酸代谢，可以增强伤口愈合过程，这对于治疗糖尿病、烧伤等需要促进皮肤修复的疾病具有重要意义。

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