主要观点总结
本文介绍了空间组学在癌症研究中的应用。癌症是现代医学的挑战之一，肿瘤是一个由多种细胞、血管、免疫细胞等组成的复杂生态系统。空间组学技术通过揭示肿瘤中各类细胞的空间分布及其分子特征，帮助理解肿瘤的动态。这种方法为癌症研究提供了全新的视角，可以绘制出癌症的“空间地图”，深入解析肿瘤中的微观生态。此外，空间组学还助力发现新型治疗靶点和个性化治疗策略。文章还介绍了空间组学的技术平台、优势、挑战以及未来发展方向。
关键观点总结
关键观点1: 空间组学为癌症研究提供全新视角
通过揭示肿瘤中细胞的空间分布和分子特征，帮助理解肿瘤动态。
关键观点2: 空间组学可绘制癌症的“空间地图”
深入解析肿瘤中的微观生态，包括肿瘤细胞、正常细胞、血管、免疫细胞等的相互作用。
关键观点3: 空间组学助力发现新型治疗靶点和个性化治疗策略
通过识别肿瘤内部的异质性，为精准治疗提供依据。
关键观点4: 空间组学的技术平台和优势
介绍了一些主要的技术平台，如Visium平台、MERSCOPE平台等，以及它们在空间分辨率、操作复杂性、数据整合等方面的优势。
关键观点5: 空间组学面临的挑战与未来发展方向
目前空间组学仍面临操作门槛高、数据整合难度大等挑战，但未来有望通过人工智能和机器学习等方法解决这些问题，并实现个性化治疗。
正文
在乳腺癌研究中，研究者发现，肿瘤内特定的细胞社区与患者的生存率密切相关。例如，富含CD8+ T细胞的社区通常预示着更好的预后，而富含成纤维细胞的社区则与更差的预后相关。这些发现为个性化治疗提供了宝贵的依据，帮助医生根据患者的肿瘤微环境特征制定更加精确的治疗策略。
结合单细胞组学与空间组学的优势，研究人员还能够识别肿瘤进展中关键的细胞亚群。
例如，在胰腺癌的研究中，研究人员通过将单细胞RNA测序与空间定位相结合，成功识别出了肿瘤浸润区域中的免疫抑制性成纤维细胞，这些细胞通过分泌多种抑制因子，显著削弱了T细胞的活性。这类发现为克服癌症中的免疫逃逸问题提供了新的策略。
空间组学平台的比较与选择
当前，大多数空间组学实验集中于转录组（transcriptome）分析。市场上有多种平台可供选择，例如10x Genomics的Visium平台，它通过将组织切片固定在带有条形码的玻片上以追踪RNA的位置。此外，还有基于成像的技术，如Vizgen的MERSCOPE平台，该平台采用MERFISH技术，通过多轮荧光标记直接可视化和定量组织中的转录物。
Visium平台可以在单次实验中覆盖多达5000个组织位置，通过条形码定位生成RNA的空间分布图。而MERSCOPE平台通过多轮荧光标记，可以在单个组织样本中定位上千种转录物。
在选择平台时，研究人员需要权衡不同的因素。儿童医院费城分院的肿瘤学家Kai Tan博士表示：“成像技术能够捕捉较大组织面积，而基于测序的方法覆盖范围较小，但在探测未知转录物方面具有优势。”成像技术在空间分辨率上具有优势，甚至可以达到亚细胞水平，但操作较为复杂，通常需要针对特定基因进行探测；而测序方法尽管空间分辨率较低，但能广泛分析组织中的RNA。
比较不同平台的研究表明，MERFISH等基于成像的方法在研究细胞间相互作用时具有明显优势，而Visium平台在基因表达的广泛覆盖方面更为适合大规模筛查。
此外，一些新兴技术，如NanoString的GeoMx和CosMx平台，尝试在同一实验中集成多种组学信息。尽管如此，Bodenmiller指出，这种集成方法有时会牺牲精确度，例如在释放RNA的过程中可能会破坏蛋白质的完整性。
在一项关于黑色素瘤的研究中，研究人员将GeoMx技术与成像质谱结合，进行多平台的协同分析，实现对肿瘤组织的全方位解析。结果表明，某些特定蛋白质的表达模式与免疫逃逸现象密切相关，这为靶向治疗的未来研究提供了重要线索。
空间蛋白质组学的前景
虽然所有蛋白质都源自信使RNA（messenger RNA, mRNA），但并非所有mRNA都会被翻译为功能性蛋白质。因此，空间蛋白质组学（spatial proteomics）对于全面理解肿瘤空间生物学至关重要。
斯坦福大学的免疫学家Garry Nolan指出：“我们必须关注蛋白质层面。”他领导的团队在2018年开发了CODEX方法，这一方法能够一次性检测多达100种蛋白质，现已被商业化为PhenoCycler系统。
通过结合空间蛋白质组学与转录组学，研究人员揭示了癌症发生过程中肿瘤微环境的作用。例如，约翰霍普金斯大学的Elana Fertig团队在研究胰腺癌的早期生长过程中发现，特定成纤维细胞通过与上皮细胞的相互作用，促进了恶性生长。2024年进行的一项研究表明，这些成纤维细胞通过改变邻近细胞的基因表达，使得细胞增殖速率提高了约30%。进一步的实验发现，通过抑制这些成纤维细胞的活性，肿瘤的生长速度降低了约40%，为胰腺癌的治疗提供了新的可能性。
空间蛋白质组学在发现新型治疗靶点方面也展现出巨大潜力。
在一项关于非小细胞肺癌（NSCLC）的研究中，研究人员利用CODEX技术识别出了肿瘤组织中的免疫抑制性巨噬细胞，这些细胞通过抑制T细胞的活性，显著降低了患者对免疫治疗的反应。基于这一发现，研究人员开发了一种靶向这些抑制性巨噬细胞的药物，并在小鼠模型中获得了显著的抗肿瘤效果。
空间代谢组学的应用与意义
代谢组学（metabolomics）是另一种空间组学工具，可以直接反映细胞在特定时间点的代谢活动。代谢物（包括糖类、脂质、肽等）是生物过程中不可或缺的输入和输出物。通过成像质谱，研究人员可以绘制代谢物在肿瘤中的空间分布图。
例如，弗莱堡大学的Dieter Henrik Heiland团队结合空间转录组学和成像质谱技术，绘制了胶质母细胞瘤中缺氧区域的代谢图谱，发现缺氧条件加剧了基因组的不稳定性和异常基因表达。
在2022年的一项研究中，Heiland团队结合成像质谱、空间转录组学和IMC技术，发现缺氧区域的基因组异常率比正常区域高出约45%，并且缺氧区域的异常基因表达与肿瘤侵袭性增强显著相关。通过改善肿瘤组织的氧供情况，化疗效果得以提升约50%，这为治疗提供了新的策略。
此外，
空间代谢组学在研究肿瘤耐药性方面也展现了巨大潜力
。在一项结直肠癌的研究中，研究人员通过空间代谢组学发现，肿瘤内部存在特定代谢物的富集区域，这些代谢物帮助癌细胞抵抗化疗药物的毒性。通过对这些代谢物进行靶向干预，研究人员显著提高了化疗的效果，进一步证明了代谢组学在癌症治疗中的应用前景。
空间组学的挑战与未来
尽管空间组学为癌症研究提供了巨大的潜力，但其复杂性对新手来说仍是一个挑战。孟菲斯圣裘德儿童研究医院的遗传学家Jasmine Plummer指出：“每个人都希望应用空间组学，但它的操作门槛很高。”她建议
研究人员在进入这一领域之前应当明确具体的研究问题，而不是盲目探索
。
不同平台之间的数据整合也是一个重要的挑战。
由于不同实验产生的数据类型不同，如何有效地整合这些数据是一项艰巨的任务。弗莱堡大学的Heiland团队在对同一肿瘤样本的连续切片进行分析时发现，
相邻切片中仅有50-60%的细胞能够匹配
，这表明数据整合的难度。斯坦福大学的Garry Nolan团队在2023年测试了多种细胞分割算法，发现单一算法的精度不足，因此提出了一种基于“多数投票”的方法，结合多种算法的结果以提高分割精度，使数据分析的准确性提高了约20%。
