抗体药物早期发现阶段，可开发性评估怎么做？

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：可开发性的标准并非固定不变，而是与抗体药物的临床应用密切相关 。从已获批的抗体药物来看，不同疾病适应症、给药剂量和给药途径对抗体的浓度要求不同，这也影响着可开发性标准 。例如，用于眼科治疗的抗体通常需要高浓度、小体积注射，这就要求抗体具有高溶解度和低粘度；而用于癌症治疗的静脉注射抗体，对浓度的要求则相对较低 。（ 原文图 6，展示基于疾病适应症和给药途径的获批抗体浓度情况，直观呈现临床应用对可开发性标准的影响 ）

不同研发阶段的评估要点 ：在靶点评估阶段，要考虑治疗性抗体的潜在临床用途，以此为导向筛选合适的抗体 。抗体生成阶段，需对抗体的外观、表达水平、产量、纯度以及与靶点同源物的结合情况进行检测，出现可见颗粒、低表达、低纯度等问题可能预示着可开发性存在风险 。对单克隆抗体进行优化工程改造时，要关注潜在的翻译后修饰（PTM）热点，去除高风险基序 。在制备 ADC 时，要特别注意有效载荷、连接子和偶联过程对抗体构象、纯度、产量和稳定性的影响 。双特异性抗体则要评估亲本抗体的理化性质，并对其进行优化 。

三、影响抗体可开发性的内在因素

1. 抗体的结构与聚集倾向 ：抗体的聚集是常见的可开发性问题，部分抗体结构域的部分展开会引发单体 - 单体相互作用，进而导致聚集 。CDR 环的表面电荷分布不对称或变化，会使蛋白间产生静电吸引，影响胶体稳定性 。此外，疏水性和亲水性也与抗体聚集有关，CDR 区域疏水补丁的展开或错误折叠，会增加抗体的疏水性，导致分子间吸引力增强，引发聚集 。

1. 抗体的修饰与异质性 ：抗体在生产和储存过程中会发生多种修饰，这些修饰会导致抗体的异质性，影响其稳定性、安全性和有效性 。例如，半胱氨酸相关修饰会影响抗体的结构完整性；天冬酰胺脱酰胺、天冬氨酸异构化会改变抗体的电荷和结构，降低抗原结合亲和力；糖基化会改变抗体的大小、功能和半衰期；氧化则会影响抗体的热稳定性、抗原结合能力等 。（ 可结合具体案例，如某抗体因半胱氨酸相关修饰导致聚集，更直观地说明修饰对抗体的影响 ）

2. 稳定性相关因素 ：稳定性是抗体可开发性的关键因素，包括热稳定性、光敏感稳定性、pH 敏感稳定性、物理应力相关稳定性以及冻融稳定性等 。蛋白质热稳定性与氢键数量和极性表面积分数呈正相关，增加氢键和二硫键可提高抗体稳定性 。抗体在生产和储存过程中不可避免地会受到光照、低 pH、物理应力和冻融等影响，这些因素可能导致抗体氧化、聚集、裂解或变性 。例如，光照可诱导氨基酸残基氧化，低 pH 可能引发抗体裂解和修饰，物理应力可能导致抗体结构改变，冻融过程会破坏抗体的水化层和三维结构 。

3. 溶解度、黏度与特异性

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