主要观点总结
IMpower151是一项针对中国患者的III期临床试验，评估阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗以及化疗方案在晚期转移性非小细胞肺癌（nsqNSCLC）中的有效性。尽管该试验未能达到主要终点，但提供了关于该方案的安全性及在特定患者群体中的反应性的宝贵数据。文章还讨论了区域差异在肿瘤治疗中的重要性，并强调需要根据患者个体特征、疾病生物学、地域差异等因素进行综合考量。此外，文章还讨论了生物标志物在理解肿瘤微环境和预测治疗反应中的重要性。
关键观点总结
关键观点1: IMpower151试验旨在评估阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗及化疗方案在晚期转移性非小细胞肺癌患者中的疗效。
这项研究在中国开展，所有参与者都是中国人群，旨在评估全球成功治疗方案在中国是否同样适用。然而，试验未能达到其主要研究终点，即未能在整体人群中显示出该联合方案相比对照组在无进展生存期（PFS）的显著改善。
关键观点2: 研究揭示了不同地域和患者特征的差异在肿瘤治疗中的重要性。
文章强调了开展符合本地实际情况的临床研究的必要性，因为简单地将一项全球性试验的结果照搬到特定区域可能并不合适。
关键观点3: 安全性是任何新治疗方案评估的重要组成部分。
尽管IMpower151未能达到主要终点，但研究表明阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗和化疗方案总体耐受性良好，没有发现新的安全信号。
关键观点4: 生物标志物在预测患者对不同联合方案的反应和理解肿瘤微环境方面具有重要意义。
研究者通过探索性生物标志物分析，研究了肿瘤组织样本的基因表达谱，为理解免疫治疗与肿瘤微环境的相互作用提供了线索。
关键观点5: 未来的研究需要更深入地探讨不同化疗骨架对贝伐珠单抗联合治疗疗效的影响。
此外，还需要通过更多研究验证如何通过生物标志物更好地预测患者对不同联合方案的反应，以及如何通过克服EGFR突变肿瘤相对“冷”的免疫微环境来优化未来的治疗策略。
正文
IMpower151试验是一项随机、双盲（double-blind）、安慰剂对照的III期临床研究。它在中国的24个临床中心开展，共筛选了626名患者，最终有305名初治（Chemotherapy-naive）的转移性nsqNSCLC患者被纳入研究，并以1:1的比例随机分入两个治疗组：ABCPem/Pac组（152人）和BCPem/Pac组（153人）。
ABCPem/Pac组接受的是阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗、卡铂以及由研究者选择的培美曲塞或紫杉醇。BCPem/Pac组则接受安慰剂联合贝伐珠单抗、卡铂以及由研究者选择的培美曲塞或紫杉醇。值得注意的是，在国内目前的临床实践中，对于nsqNSCLC患者，培美曲塞（Pemetrexed）的使用更为普遍，这项试验也印证了这一点：几乎所有（97%）的患者都选择了培美曲塞作为化疗药物。
参与试验的患者基线特征在两组之间基本均衡。患者的中位年龄是61岁（范围30-76岁），59%是男性，51%从不吸烟。多数患者（81%）的功能状态较好，ECOG体力评分（Eastern Cooperative Oncology Group performance status, ECOG PS）为1。PD-L1表达水平（由SP263抗体central testing确定）方面，肿瘤细胞（Tumor cell, TC）≥1%和TC≥50%的患者比例分别为52%和30%。特别引人关注的是，高达53%的患者携带EGFR基因突变。在携带EGFR突变的患者中，许多人在此之前已经接受过酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine kinase inhibitor, TKI）治疗，有50%的患者接受过≥2线EGFR或ALK TKI治疗，而在接受过EGFR TKI治疗的157名患者中，66%甚至接受过第三代TKI治疗。这些基线特征，尤其是高比例的EGFR突变和既往TKI治疗，是理解IMpower151结果的关键。
首要目标达成了吗？——探索无进展生存期（PFS）的“意外”结果
这项研究的首要目标是评估ABCPem/Pac方案是否能显著改善患者的无进展生存期（Investigator-assessed progression-free survival, INV-PFS），即从随机分组到首次出现疾病进展或死亡的时间。
然而，最终的分析结果出人意料。在ABCPem/Pac组，患者的中位INV-PFS是9.5个月；而在BCPem/Pac组，中位INV-PFS是7.1个月。两组之间的差异并不具有统计学意义（分层风险比Stratified Hazard Ratio, HR为0.84，95% CI 0.65-1.09，P=0.184）。这意味着，对于IMpower151的整体入组人群而言，增加阿替利珠单抗（免疫治疗）并没有带来预期的、统计学意义上的PFS显著改善。
独立评估机构（Independent review facility, IRF）对PFS的评估结果与研究者评估的结果一致，ABCPem/Pac组的中位IRF-PFS是9.5个月，BCPem/Pac组是8.2个月，风险比为0.88（95% CI 0.68-1.15）。这进一步确认了研究的主要结论。
不仅仅看PFS：总生存期（OS）和客观缓解率（ORR）如何？
除了PFS，研究还评估了总生存期（Overall survival, OS）和客观缓解率（Objective response rate, ORR）等关键次要终点。总生存期定义为从随机分组到任何原因死亡的时间。
截至临床数据截止日期（2023年2月2日），总生存期的数据尚不成熟，仅发生了49%的事件。初步结果显示，ABCPem/Pac组的中位OS是20.7个月，而BCPem/Pac组是18.7个月。分层风险比为0.93（95% CI 0.67-1.28）。虽然数值上ABCPem/Pac组略长，但由于置信区间跨越1，且数据尚不成熟，这一差异并未达到临床意义上的显著改善。
客观缓解率（ORR）定义为达到完全缓解（Complete response）或部分缓解（Partial response）的患者比例。在ABCPem/Pac组，客观缓解率是48%（152人中有73人），而BCPem/Pac组是50%（153人中有76人）。两组的ORR非常相似。对于达到缓解的患者，中位缓解持续时间（Duration of response, DOR）在ABCPem/Pac组是11.3个月，BCPem/Pac组是8.3个月，ABCPem/Pac组显示出数值上的优势。
IMpower151在中国开展，而全球IMpower150试验则在包括亚洲人群在内的26个国家进行。IMpower151的结果与IMpower150报告的显著PFS和OS改善存在差异，这引发了深入思考。是什么导致了这种不同？
人群构成差异：
IMpower151的所有患者都是中国人群，而IMpower150包含了多个人种。不同人种在基因背景、肿瘤驱动基因突变谱、免疫系统特征等方面可能存在差异。
EGFR突变率差异：
IMpower151中，EGFR突变率高达53%，远高于IMpower150的14%。虽然IMpower150的EGFR突变亚组分析显示加入免疫治疗也有益处，但IMpower151的这一比例极高，这部分患者的生物学特征可能与EGFR野生型（EGFR WT）患者截然不同。
化疗药物选择差异：
IMpower150试验方案中，化疗部分固定为卡铂+紫杉醇（Paclitaxel），而IMpower151中，研究者可选择培美曲塞（Pemetrexed）或紫杉醇，但实际执行中绝大多数患者选择了培美曲塞。既往研究表明，贝伐珠单抗联合铂类化疗时，培美曲塞组合可能比紫杉醇组合具有更好的PFS收益。这提示，化疗骨架（Chemotherapy backbone）本身的不同可能影响了贝伐珠单抗-化疗联合方案的疗效，从而可能降低了再加入阿替利珠单抗时带来的“相对”获益。
