主要观点总结
本文介绍了一种利用口服小分子药物利司扑兰诱导的新型基因表达开关技术DreAM，在心肌梗死小鼠的心脏再生干预中显著提升AAV基因治疗的有效性和安全性。研究团队通过二代测序、RNA剪接分析、序列筛选与开关设计，构建了受药物诱导的新型基因表达开关并命名为DreAM。该策略在基因治疗领域具有广泛的应用前景，为基因治疗的安全性、疗效和适应症范围扩大提供了新的解决方案。
关键观点总结
关键观点1: 新型基因表达开关技术DreAM的发现和应用
研究团队利用口服小分子药物利司扑兰诱导新型基因表达开关技术DreAM，在基因治疗中实现时空表达的精细调控，显著提升AAV基因治疗的有效性和安全性。
关键观点2: DreAM基因开关的工作原理
DreAM是基于外显子-内含子-假外显子（PSE）结构的DNA/pre-RNA序列，通过利司扑兰诱导剪接进入成熟mRNA，实现基因表达的开关控制。
关键观点3: DreAM在基因治疗中的应用
DreAM在各种载体和哺乳动物细胞中通用，能与常规启动子和顺式调节元件兼容，在小鼠体内实验中，利司扑兰能以剂量依赖的方式激活DreAM调控的AAV表达，实现瞬时、可逆和反复激活。
关键观点4: 基于DreAM的基因治疗策略的优势
以YAP诱导的心肌再生疗法为例，基于DreAM的基因治疗策略显著改善了心肌梗死后的心脏再生效果，同时有效避免了常规AAV-YAP载体导致实验动物死亡和肝肿瘤发生的风险。
关键观点5: 研究团队和合作成果
该研究团队包括北京大学血管稳态与重构全国重点实验室的郭宇轩-董尔丹教授团队，以及其他合作单位和个人的共同努力。研究成果获得了重要合作伙伴和学术组织的大力支持。
正文
也限制了基因治疗载体
（如
A
AV
等）
的有效递送
。
一些新型基因表达调控策略能规避上述的部分问题
【
6
-8
】
，但如何优化和应用于基因治疗仍不明确。
为解决这一问题，本研究团队选择了一种口服的小分子可变
剪接调节剂
——利司扑兰
（
risdiplam
）
作为基因调控元件的诱导剂。
该药物获得
FDA
批准
用于治疗脊髓性肌萎缩症
（
SMA
）
患儿
【
9
】
，
已纳入中国国家医保
，在临床应用中展现出较好的安全性。通过二代测序、
RNA
剪接分析、序列筛选与开关设计，研究团队从小鼠心脏中发现利司扑兰的靶序列，构建了受药物诱导的新型基因表达开关并命名为
DreAM
。
DreAM
为外显子
-
内含子
-
假外显子
（
PSE
）
-
内含子
-
外显子结构的
DNA/pre-RNA
序列。
PSE
含有唯一的翻译起始序列
ATG
，并受到利司扑兰诱导剪接进入成熟
mRNA
。在没有药物处理时，
DreAM
表达为非编码
RNA
，处于关闭状态。在给予利司扑兰时，
mRNA
上的
PSE
剪入使处于正确的读码框上的下游蛋白可以正确翻译形成功能蛋白
（图
1
）
。
图
1
DreAM
基因开关概念图
体外细胞培养实验表明，
DreAM
在质粒、腺病毒、慢病毒、
AAV
等多种载体中通用，与常规的各种启动子和顺式调节元件兼容
，在各种哺乳动物细胞中均可工作
。
小鼠体内验证结果表明
，
利司扑兰
能
以
剂量依赖
的方式
激活
DreAM
调控的
AAV
表达，诱导幅度最高达
2000
倍，
调控效果
取决于给药剂量及靶器官类型。
开关的
时间分辨率
约为
2
-3
天
，根据
利司扑兰
的给药频率和持续时间
能够
实现
AAV
表达的瞬时、可逆
和反复
激活。
作为概念验证，研究
团队
将
DreAM
整合至心肌细胞特异性、肝脏去靶向的
AAV9-Tnnt2-miR122TS
载体中
【
