正文
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批样品进行
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—
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个月加速试验和长期稳定性考察，并与变更前
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批生产规模样品稳定性数据进行比较。
（四）关联变更的研究
生产工艺与生产设备、药用辅料、规格等密切相关，相互影响。生产工艺的某一项变更往往不是独立发生的，可能涉及多种情况的变更。例如，制粒方式的变更可能同时伴随药液浓缩工艺、辅料及规格的变更等。为了叙述方便，本指导原则将一项变更伴随或引发的其他变更称之为关联变更。
增加了“规格”。
当生产工艺变更同时发生药用辅料或生产设备等关联变更的，应参照相应指导原则开展研究。如关联变更的变更类型不同，总体上应按照技术要求较高的变更类型进行研究。
（五）涉及毒性药材制剂的要求
对于处方涉及毒性药材制剂的变更，应关注生产工艺变更对药品安全性的影响，尤其应关注以下几类制剂变更的安全性，开展相关研究。
（1）
涉及大毒（剧毒）药材
【注
1
】
的制剂；（
2
）涉及现代研究发现有严重毒性的药材的制剂；（
3
）涉及有毒药材
【注2】
，且为儿科用药、妊娠期和哺乳期妇女用药的制剂；
（4）
涉及孕妇禁用或慎用的药材，且功能主治为妊娠期和哺乳期妇女用药的制剂。地方药材标准中药材的毒性大小分类不一致的，以毒性高的分类标准为依据。
把“含”改成了“涉及”。
三、中药生产工艺变更分类
（一）总体考虑
本
指导原则所列举各类变更的具体情形是基于对中药变更研究的一般考虑，仅供参考。生产企业应结合产品特点开展相应研究。研究对象不同，研究内容也可有所区别。如有效成份制剂等，成份相对清楚，可直接根据变更前后药用物质及其吸收利用等的对比研究结果，确定变更类别。本指导原则中列举的工艺变更情形主要适用于普通中药制剂，对于处方涉及毒性药材、生物活性强或安全窗较窄的中药应根据实际情况进行相应研究。
对于本指导原则中划分为Ⅱ类或Ⅲ类变更的，如果有充分的研究数据显示变更对药物的物质基础以及吸收利用不会产生影响，则可按照Ⅰ类变更要求进行研究。对于本指导原则中划分为Ⅰ类变更的，如果研究数据显示变更对药物的物质基础或吸收利用可能产生影响，则应按照Ⅱ类或Ⅲ类变更要求进行研究。
（二）药材前处理工艺变更分类
药材的前处理是中药生产的重要环节。药材的前处理变更应考察对投料用饮片、后续中间体及药品制剂质量的影响。
1
．
Ⅰ
类变更
包括但不限于以下变更：
（
1
）不含热敏性、挥发性成份的药材变更粉碎的方法、设备等，但粉碎前后的粒度分布、粉碎得率等基本相同。
（
2
）变更提取用饮片的大小、形状等，但对提取得率及药用物质无明显影响。
（
3
）多种药材单独粉碎变更为混合后粉碎，如单独粉碎的出粉率均较高，且变更前后的出粉率、粒度等变化不大。
去掉了第一项
“
不含热敏性、挥发性成分的药材或原粉增加瞬间高温灭菌处理步骤
”。
2．Ⅱ类变更
包括但不限于以下变更内容：
（1）
含热敏性、挥发性成份的药材变更粉碎工艺，且受热程度发生变化。
（2）
药材粉碎粒度由药典中收载的一种粉末等级变更为药典中收载的另一种粉末级别。
3．Ⅲ类变更
包括但不限于以下变更内容：
（1）
变更饮片炮炙方法，如处方中法半夏变更为姜半夏。
（2）
原药材或原粉增加
60
Co-γ
射线辐照灭菌或微波灭菌。
（3）
药材粉碎的粒度由细粉变更为超微粉。
（三）提取纯化工艺变更分类
本指导原则中的提取纯化工艺除提取、纯化外，还包括药液的浓缩、干燥工艺。提取纯化工艺直接影响中药产品的物质基础。提取纯化工艺发生变更后，需全面分析工艺变更对药物成份种类、含量及物料性质等的影响。当变更涉及关键工艺环节或主要工艺参数时应特别慎重。此外，提取溶剂用量的变更，一般按照Ⅲ类变更进行研究，若提供充分的研究数据证明其变化不大，可按Ⅱ类变更进行研究。
1．Ⅰ类变更
包括但不限于以下变更内容：
（
1
）药液静置、过滤改为离心（或离心改为药液静置、过滤），且药液中的固形物及指标成份含量不变。
括号里的字是新增加的，这样更加严谨了。
（
2
）不含挥发性成份、热敏性成份的提取液，在浓缩方法、参数及受热程度不变的前提下，由
“
多次提取的提取液合并浓缩
