PNAS丨中国药科大学李苏昕等研究发现小胶质细胞中Aβ-STING反馈机制的纳米免疫调控治疗阿尔茨海...

iNature · 公众号 · · 2025-06-06 09:53

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Aβ 的单克隆抗体 Aducanumab 的临床数据显示，各试验中关于认知改善的结果存在矛盾。近期获得 FDA 突破性疗法认定的 Lecanemab 和 Donanemab 可特异性中和可溶性 Aβ 原纤维，阻止其聚集成毒性更强的淀粉样斑块并促进脑内清除。早期临床观察表明，与安慰剂相比，这些抗体能有效减少淀粉样斑块，并显著延缓早期 AD 患者的认知功能下降，但其临床疗效仍需在更大患者群体中验证。值得注意的是，接受治疗的患者中有相当比例会出现淀粉样蛋白相关影像学异常（ ARIA ），如脑水肿 / 渗出和微出血。开发既能有效清除 Aβ 负荷又不诱发促炎副作用的新型疗法仍是重大挑战。

作为中枢神经系统（ CNS ）的主要常驻免疫细胞，小胶质细胞在 AD 发生发展中起关键作用。它们通过协调碎片吞噬清除和调节炎症反应维持脑稳态。单细胞转录组学研究发现，衰老小鼠 Aβ 斑块周围存在特定分布的疾病相关小胶质细胞（ DAM ）亚群。 AD 风险基因（如 TREM2 和 CD33 ）可调控小胶质细胞与斑块的交互作用，凸显二者在 AD 病理中的核心关联。值得注意的是，小胶质细胞功能随疾病进展呈现动态变化：早期通过吞噬作用限制 Aβ 在脑内的播散；后期则可能出现代谢功能障碍并转化为促炎表型，反而加剧 Aβ 沉积和神经元损伤。最新研究显示，小胶质细胞中炎症小体相关凋亡斑点样蛋白会促进 Aβ 积聚，而清除小胶质细胞虽能减少斑块致密性却会加重神经轴突营养不良。这种双重性提示，通过调控小胶质细胞炎症使其恢复稳态（增强 Aβ 清除能力并降低神经毒性）具有重要治疗潜力。