【Blood】如何治疗费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病

患者男性，48岁，因“疲劳”就诊，检查发现白细胞（WBC）153×10⁹/L，原始细胞60%，血红蛋白（Hb）117g/L，血小板（PLT）26×10⁹/L，骨髓穿刺活检（BM）结果符合前B细胞急性淋巴细胞白血病(前B-ALL；表达CD191、CD202、CD101、CD221、CD341、TdT1），FISH和RT-PCR发现BCR-ABL1阳性（210kDa蛋白质）。细胞遗传学见t（9；22）（q34；q11.2）和t（1；6）。

患者参加Southwest Oncology Group 0805（SWOG0805）研究，hyper-CVAD诱导，达沙替尼100mg/d连用14天。第21天BM检查示完全缓解（CR）。3个月后重复BM检查，示分子生物学完全缓解（complete molecular response，CMR）。行HLA匹配同胞allo-HCT，预处理方案为全身照射+依托泊苷。移植后100天开始口服达沙替尼100mg/d，最初因血小板减少达沙替尼减量至50mg，后因反复胸腔积液，再次减量至20mg。现患者持续缓解已超过7年，仍低剂量达沙替尼维持中。

有合适供者且allo-HCT风险较小时，首次CR时allo-HCT仍为标准治疗方案。UK医学研究委员会ALL Ⅻ/东方合作组2993研究证实，首次CR接受allo-HCT患者具有生存优势，诱导治疗后继续应用伊马替尼治疗可增强这一优势。另有研究表明，年轻患者allo-HCT获益更多，SWOG0805研究显示接受allo-HCT的患者在无进展生存和总生存期（OS）方面获益。French工作组的研究也证实allo-HCT年轻患者存在OS获益。

对于Ph+ALL，allo-HCT虽是长期有效的治疗策略，但其应用受可及性和治疗风险的限制。证据表明，对于有匹配供者、无明显合并症的年轻患者，移植可带来获益；残留病变检测可识别无需移植的患者；更有效的TKI如泊那替尼使用后分子缓解更早、更深，但对Ph+ALL患者接受allo-HCT后的影响有待明确。

对于拟行allo-HCT治疗的年轻患者，初始治疗时选择TKI＋激素＋长春新碱还是强化化疗目前仍存在争议，主要源于强化化疗的风险。对于不能或不愿接受移植的患者，则需ALL样化疗＋TKI联合治疗，含有高剂量阿糖胞苷和甲氨蝶呤的强化方案可更彻底地根除疾病、对中枢神经系统穿透性更好。

另一争议是allo-HCT后继续TKI治疗是否可降低复发风险。回顾性分析表明，移植后TKI维持具有可行性。小型前瞻性研究进一步表明，移植后TKI治疗可减少移植复发风险。一项随机研究显示，移植后患者给予伊马替尼预防或RT-PCR检测微小残留病（MRD）阳性时给予伊马替尼治疗，预防组倾向于有更长的分子缓解时间，两组的无白血病生存（LFS）和OS相同。该研究作者认为，两种治疗模式都有利于降低血液学复发风险并改善长期预后。欧洲血液和骨髓移植学会急性白血病工作组回顾性分析显示，allo-HCT后预防性使用TKI能改善LFS和OS。

在实际工作中，Ravandi教授鼓励有供者的年轻患者在首次CR时考虑allo-HCT，特别是更强的TKI如泊那替尼非治疗组成部分、获得CMR较晚时。对于早期获得CMR患者，应讨论allo-HCT与持续治疗的风险及获益。有研究表明，早期持续使用TKI治疗，特别是巩固和维持期间，可能会改善结果，同时鼓励移植后也应持续TKI治疗。虽然泊那替尼对T315I突变者也具有治疗活性，可首选TKI，但尚无数据支持移植后应优先选择哪种TKI。

患者男性，23岁，因支气管炎抗生素治疗无好转就诊，WBC 0.2×10⁹/L，Hb 88g/L，PLT 54×10⁹/L，BM提示为前B-ALL，原始细胞表达CD19、CD10、HLA-DR、CD33、TDT、CD34、CD22和CD79a。细胞遗传学见t（9；22）（q34；q11.2），分子检测BCR-ABL1阳性（190kDa蛋白质）。该患者加入临床研究，接受hyper-CVAD+达沙替尼治疗，1周期后获得CR。患者无合适供者并拒绝脐带血移植，完成7个周期治疗后达CMR。应用达沙替尼100mg/d以及每月使用激素+长春新碱持续治疗。2年后，该患者出现右侧胸腔积液，激素治疗有效，达沙替尼减量至50mg维持治疗，现CR已11年。

儿童癌症组报告了儿童长期随访结果，至少连续280天服用伊马替尼的患者与接受allo-HCT患者的结果相同。Slayton报道了60例接受化疗+达沙替尼治疗的儿童患者5年生存率为86%，allo-HCT和非allo-HCT患者的结果相似。因此，有人认为allo-HCT应仅限于MRD清除不佳和诊断时存在IKZF1缺失的高危疾病。其他研究还报道了IKZF1缺失以外的基因组异常对预后的不良影响，如CKND2A/2B和PAX-5缺失，allo-HCT也不能抵消部分异常所带来的不良影响。然而值得注意的是，基因组异常及其他预后因素如高WBC或细胞遗传学异常，并不影响allo-HCT的决策。

儿科研究提出首次CR时行allo-HCT是否有必要的问题，这些数据是否适用于成人仍有待证实。诱导和巩固后使用RT-PCR进行BCR/ABL1 MRD评估，可以更好地识别具有复发可能的患者，并考虑进行allo-HCT。Short报道了使用hyper-CVAD+TKI（伊马替尼、达沙替尼或泊那替尼）在不联合allo-HCT的情况下，3个月内达CMR患者生存优于分子反应较差患者；多因素分析显示，只有3个月时获得CMR对生存才有预后价值；对于接受allo-HCT患者，在移植前有更深的分子反应者，长期预后更好。在French研究中，对于达CMR的患者，无论是否行allo-HCT，预后都很好。

无论是接受allo-HCT还是自体造血干细胞移植（SCT），获得主要分子学反应的患者结果相似。上述数据表明，通过RT-PCR进行BCR/ABL1 MRD监测有助于指导Ph+ ALL治疗决策，如果有更精确的MRD检测方法，其作用将更重要。北美儿科研究普遍采用流式细胞术检测MRD，分子学检测BCR/ABL1或免疫球蛋白/T细胞受体基因重排等方法更敏感，而以扩增子为基础的二代测序检测则可进一步提高敏感性，高度敏感的ddPCR 正在发展中。含TKI的治疗可获得深度分子反应，这重新唤起人们对自体干细胞移植（SCT）的兴趣。有研究报告，allo-HCT和自体干细胞移植的长期结果相当，但仍需进一步探讨。

患者男性，53岁，患有病态肥胖、糖尿病、肺气肿和冠心病，因“严重胸背痛”就诊。WBC 19.9×10⁹/L，Hb 130g/L，PLT 33×10⁹/L，BM提示为Ph+ALL。采用hyper-CVAD+伊马替尼400mg/d诱导治疗，获得CR后仍无合适供者，该患者进行研究性移植后出现并发症风险较高。随后，该患者完成了7个周期化疗和8次鞘内化疗后获得主要分子学反应（非CMR），维持治疗期间伊马替尼增至300mg，每日2次，耐受良好，但有糖尿病相关肾损害。CR 8年后，出现左眼视力下降、部分上睑下垂和左耳听力下降，MRI检查提示脑膜白血病，累及多条脑神经，脑脊液证实中枢神经系统复发，BM检查示分子复发。鞘内化疗直至脑脊液白血病细胞阴性，同时给予剂量调整hyper-CVAD+达沙替尼全身治疗，患者肾功能恶化并日渐衰弱，最后死于并发症。

对于不能耐受化疗的老年和状态差的患者，治疗一直存在很大挑战。为避免强化疗相关毒性，许多研究专注于如何使用小剂量化疗+TKI进行治疗，虽然诱导中几无死亡发生，但若不采用强化治疗、自体干细胞移植或allo-HCT治疗，治疗缓解则不持久。欧洲成人急性淋巴细胞白血病工作组（EWALL）采用达沙替尼+长春新碱+激素联合治疗新诊断老年Ph+ALL，之后予以强化疗巩固，CR达96%，5年生存率为36%。上述结果说明，虽然减少或去除化疗可降低初始治疗的并发症和死亡率，但多数患者不能获得长期生存。EWALL研究还显示，复发患者中T315I耐药突变发生率很高。使用更强TKI如有抗耐药突变活性的泊那替尼，可能会带来更高和更持久的反应，但缺少长期数据。对于这部分患者，选择TKI时还应考虑伴随疾病和TKI相关毒性。

孤立中枢神经系统复发并不常见，但随着获得长期缓解的患者越来越多，髓外复发率也随之增加，恰当的预防可减少复发风险。据儿童癌症小组报告，未移植患者中枢神经系统复发风险有增加的趋势。Ravandi教授在实践中将鞘内预防性化疗次数由8次增至12次，以降低中枢神经系统复发风险。即使allo-HCT，进一步中枢神经系统治疗也非常必要，特别是疾病初始即有中枢神经系统受累者。

患者男性，67岁，2013年3月因“进行性疲劳、发热和鼻窦充血”就诊，检查发现全血细胞减少，BM见骨髓增生明显活跃，原始淋巴细胞增多（47%），表达CD34、CD10、TDT、CD19、CD38、CD22、CD52、HLA-DR、DIM CD 13和CD20。PCR检测BCR-ABL阳性，包括p210和p190。该患者接受hyper-CVAD＋泊那替尼45 mg/ｄ治疗，1周期后获得形态CR和CMR，持续上述方案治疗，耐受良好。2013年11月因担心泊那替尼相关心血管风险，将剂量降至15mg/d。患者持续CMR，直至2016年10月因胸痛就诊，冠状动脉造影显示多支冠状动脉病变需经皮球囊扩张和支架置入。

心脏治疗顺利，停用泊那替尼，换用伊马替尼400mg/d维持治疗，目前处于CMR中。尽管伊马替尼在Ph+白血病上取得巨大成功，但部分患者对此耐药，需开发新的抑制剂来克服耐药。在Ph+ALL患者中，伊马替尼+标准ALL方案可明显改善长期疗效，更多的患者有机会接受allo-HCT，但部分患者会复发，3~5年生存率为33%~46%。二代TKI能够克服ABL1激酶结构域突变所致耐药（T315I除外），因此也参与了Ph+ALL的治疗，少数研究报告其有更高PFS和OS，但随访时间尚短。

许多研究表明，TKI治疗后复发的Ph+ALL中，通常会检测到T315I突变。EWALLl研究中，使用达沙替尼+低强度化疗治疗老年患者，复发后行突变分析的患者中75%有T315I突变。更敏感的PCR分析发现，研究开始时和接受任何治疗之前，T315I突变就已存在。其他研究也报告了ABL1激酶结构域在复发时发生突变的情况。这些数据表明，ABL1激酶结构域突变的发展，特别是T315I的出现，是Ph+ALL复发的重要因素，这提示对耐药突变有活性的抑制剂如泊那替尼的治疗会有获益。早期研究显示，一线使用泊那替尼具有很高的治疗反应率。Ravandi教授采用泊那替尼+博纳吐单抗（blinatumomab）进行一线和复发时的治疗研究，主要招募对象是老年和状态差的患者。

患者男性，43岁，2012年12月因“进行性疲劳”就诊。检查发现WBC 52.2×10⁹/L，外周血原始细胞79%，Hb 79g/L，PLT 43×10⁹/L，BM原始细胞82%，诊断为前B-ALL，FISH和细胞遗传学证实Ph+，RT-PCR证实BCR-ABL1阳性（190 kDa蛋白质）。采用SWOG0805方案hyper-CVAD+达沙替尼治疗，1个周期后获得CR。拟行allo-HCT，但无匹配的同胞和无关供者，患者拒绝半相合移植，遂继续7个周期化疗+持续达沙替尼70mg/d巩固治疗，随后接受长春新碱+泼尼松和达沙替尼100mg/d维持治疗。维持治疗期间，该患者因合并巨细胞病毒再激活需用伐昔洛韦治疗，还出现了艰难梭状芽孢杆菌腹泻需用甲硝唑和万古霉素治疗。维持1年后,达沙替尼100mg/d单药治疗，5年后常规外周血PCR监测发现分子复发（0.21%），BM示形态学复发，68%原始细胞。该患者接受博舒替尼+inotuzumab挽救治疗，获CR，但因怀疑肝脏静脉闭塞性疾病并检测到T315I阳性克隆而停止上述治疗，之后开始blinatumomab+泊那替尼联合治疗，1个周期后获得二次CMR。2018年1月，该患者接受双次脐血和自然杀伤细胞allo-HCT，预处理方案来那度胺+氟达拉滨+环磷酰胺+全身照射。该患者一直保持CMR和完全供者嵌合体，移植后5个月开始泊那替尼持续治疗。

随着更有效、新型TKI和单克隆抗体的研发，目前有许多毒性有限、治疗有效的挽救性方案可供选择，患者因此可能获得二次CR并进行allo-HCT。如CAR-T细胞治疗等其他治疗方法也应纳入考虑。

近年来，Ph+ALL治疗进展迅速。在伊马替尼应用前，少有患者不接受allo-HCT能长期存活。许多研究表明了传统ALL治疗方案中早期加入TKI并持续应用的获益。对于年轻状态好的患者，特别是使用一代和二代TKI患者，在首次CR时allo-HCT仍是标准治疗。新型且更有效的药物如泊那替尼，以及MRD更可靠的监测方法，可否改变标准治疗仍需进一步评估。对于不能或不愿接受移植的患者，低强度化疗联合TKI有效率很高，死亡率极低，但似乎不能产生长期RFS，联用blinatumomab或inotuzumab可能会有更持久的反应，尤其是与更有效的抑制剂联合时。其他提高TKI活性的方法，如与BCL-2抑制剂venetoclax联合可能也很有前景。总之，随着更多、更有效药物的问世，费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病患者拥有了更多个体化治疗选择。