靶向疾病中的磷酸肌醇激酶

小药说药 · 公众号 · · 2025-05-15 06:35

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PIKfyve信号复合物的所有成分从酵母到人都是保守的，由蛋白质PIKfyve、骨架蛋白VAC14和双脂蛋白磷酸酶FIG4组成。Vac14和Fig4敲除小鼠会发生广泛的神经变性，伴有PI（3，5）P 2 水平降低和增大的囊泡。在患有神经退行性疾病：肌萎缩侧索硬化症（ ALS ）、原发性侧索硬化（ PLS ）和Charcot–Marie–Tooth 4J型疾病（ CMT4J ）的患者中发现了FIG4的突变。此外，在儿童早期发病的进行性神经疾病患者中发现VAC14中的双等位基因功能缺失突变。总之，证据表明，通过PIKfyve–FIG4–VAC14复合物的作用，PI（3,5）P 2 的产生对于神经系统组织的正常发育和维持至关重要。

此外，PIKfyve也是抑制病毒感染和癌症治疗的靶点，其通过阻断溶酶体内运输阻断病毒进入宿主细胞细胞质，而一些筛选发现了PIKfyve抑制剂的抗癌活性。apilimod是一种高效和选择性的PIKfyve抑制剂，已显示出作为癌症和病毒感染治疗的前景，目前正在进行癌症和SARS-CoV2感染的临床试验。

在抗癌和抗炎化合物的高通量筛选中发现了其他PIKfyve抑制剂。APY0201靶向PIKfyve复合物，作为一种有效的ATP竞争抑制剂，对其他激酶、GPCR或离子通道的作用有限。APY0201在体外和体外模型中有效地抑制了多发性骨髓瘤（ MM ）细胞的生长。

ESK981是一种有效的PIKfyve抑制剂，对PI5P4Ks的抑制作用较弱。ESK981在抗去势前列腺癌的临床前模型中不仅阻断了肿瘤生长，还将T细胞募集到肿瘤中。目前正在进行抗去势前列腺癌的临床试验。

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二、 PI4P5Ks和PI5P4Ks

PI（4,5）P2是哺乳动物细胞中最丰富的双磷酸磷酸肌醇。其在许多细胞过程中扮演着重要角色，包括囊泡运输、膜动力学、离子通道功能的调节、基因调控和第二信使的产生。负责产生PI（4,5）P2的激酶分为两个亚家族，即I型和II型激酶。I型PI4P5Ks通过磷酸化PI4P肌醇环上D5羟基生成PI（4,5）P2，II型PI5P4Ks磷酸化PI5P肌醇环上的D4羟基生成PI（4,5）P2。尽管PI4P5K和PI5P4K都生成PI（4，5）P2，但I型途径主要在质膜上起作用，II型在细胞内细胞器膜上起作用。