Science最新研究：联合腹腔高温化疗与免疫治疗卵巢癌

生信人 · 公众号 · 生物 · 2025-06-08 07:00

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CRS 3 的发生率，减少了肿瘤细胞的比例以及肿瘤细胞的间质特性，表明 NHIPEC 对肿瘤 EMT 过程的抑制作用。

图 1 . NHIPEC 和 IV NACT 联合治疗增强了晚期 HGSOC 的肿瘤抑制作用

2. 肿瘤和微环境中对 HT 的均匀和异质性细胞反应

接下来，为了全面研究对 HT 的均匀和异质性细胞反应，研究人员从四名 HGSOC 患者收集了标本，并进行了体外热处理实验用于单细胞 RNA 测序。通过质量控制和数据整合后，基于典型 marker 将细胞分为了为不同的区室。结果显示，尽管主要细胞类型的比例没有显著变化，但是 HT 后由 HSF1 介导的著名 HSR 通路被升高，而与肿瘤迁移和增殖相关的基因，如 EGFR 、 SMAD3 和 CCND1 ，在上皮癌细胞中下调，并且伴随淋巴细胞中免疫抑制分子（ TIGIT ， LAG3 等）减少。

图 2 . 单细胞 RNA 测序揭示卵巢癌对 HT 的均匀和异质细胞反应

3. HT 选择性抑制肿瘤细胞中的 EMT

癌症基因组图谱（ TCGA ）将 HGSOC 分为四种分子亚型：免疫反应型（ Imm ）、增殖型（ Pro ）、分化型（ Diff ）和间充质型（ Mes ），其中 Mes 亚型与最差的临床结果相关，而 Imm 亚型与更好的预后相关。单细胞测序结果显示，癌细胞被分为七个亚簇，通路富集分析显示它们有不同的特征，其中 C2_EMT1 和 C5_EMT2 相关的特征在 Mes 亚型中较高，对应于较差的预后。然而它们的 EMT 特征在 HT 后减少。这些发现突显了肿瘤细胞内在的异质性，导致对 HT 的不同反应。

接下来，通过使用 Monocle 3 分析转录轨迹，发现 EMT 细胞的发育轨迹与 HT 后的时间密切相关。进一步的，研究利用两个体外比较系统验证了 HT 对 EMT 群体的选择性细胞毒性。此外，值得注意的是， EMT 群体与其邻近细胞在 TME 中的细胞间相互作用在 HT 后减弱。

图 3 . 高温选择性抑制肿瘤细胞中的上皮 - 间质转化（ EMT ）

4. HSF1 在 NT 和 HT 下调节肿瘤 EMT 的对比作用

为了进一步研究 HT 对 EMT 特征的选择性抑制作用，使用 SCENIC 进行了转录因子（ TF ）分析。结果显示， HSF1 作为热休克反应的主调节因子，在 HT 后 0 小时被激活，其介导的恶性程序在 EMT 亚群（ C2_EMT1 和 C5_EMT2 ）中也被特异性激活。而在 NHIPEC 试验的患者样本中， HIPEC 后 HSF1 的表达和活性均增加，进一步强调了其在 HT 后的临床相关性。体外沉默或过表达 HSF1 活性也改变了卵巢细胞系中的 EMT 状态。