靶向缺氧诱导因子治疗的机遇和挑战

小药说药 · 公众号 · · 2025-04-29 06:44

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二、 HIFs的缺氧调节

HIF1α或HIF2α的氧依赖性失活是一个由几个关键酶和分子通过羟基化和泛素化控制的多步骤过程。

一旦HIFα与HIF1β二聚化，其随后转移到细胞核中以调节基因转录。HIFα和HIF1β上的bHLH PAS结构域对二聚化和DNA结合至关重要。同时，辅因子p300和CBP的募集对反式激活至关重要。进入细胞核后，HIFα–HIF1β–p300–CBP复合物与位于HIF靶基因启动子区的缺氧反应元件（HRE）结合，并激活转录。

HIF的调节首先通过FIH——一种氧依赖性天冬酰胺羟化酶——通过在C-末端反式激活结构域（C-TAD）结构域内羟基化Asn803来抑制HIF系统，阻止共激活物、CBP和组蛋白乙酰转移酶p300的结合。

HIF途径的中央调控与含有HIF脯氨酰羟化酶结构域的蛋白（ HIF-PHDs ）的酶活性有关。HIF-PHD有三种亚型：PHD1（也称为EGLN2 ）、PHD2（也称为EGLN1 ）和PHD3（也称为EGLN3 ）。PHD1和PHD2促进Pro402和Pro564在人HIF1α上的羟基化，而PHD3仅羟基化Pro564。羟基化过程高度依赖于氧和α-酮戊二酸作为底物和铁作为催化剂的可用性。羟基化后，HIFα与pVHL结合，并被延伸蛋白B、延伸蛋白C、cullin 2（ CUL2 ）、环盒蛋白1（ RBX1 ）和E3泛素连接酶形成的复合物泛素化，导致随后的蛋白酶体降解。