如何理解肿瘤免疫微环境的异质性？

小药说药 · 公众号 · · 2025-04-11 06:44

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微环境扰动适应度

肿瘤细胞持续暴露于细胞外微环境扰动中。越来越多的证据表明，细胞内适应性可由外部应激引起，包括DNA损伤反应、未折叠蛋白质反应和线粒体应激信号。肿瘤在组织学和血管构筑方面表现出显著的异质性。

肿瘤内血管近端或远端的区域可能暴露于不同的氧气供应。因此，免疫成分能够以时空异质的方式适应基于氧气张力、葡萄糖可用性或氧化途径的外部刺激。无论免疫组分在缺氧条件下是否适应良好，几乎所有的缺氧反应都与肿瘤免疫微环境的重编程密切相关，其主要特征是细胞糖酵解代谢的局部转换、葡萄糖消耗增加、丙酮酸和乳酸产生增加，和酸化。

抗肿瘤治疗的反应

在治疗过程中，微环境中的肿瘤细胞和所有免疫成分要么被打击（如放疗），要么持续暴露于抗肿瘤药物。为了应对这些应激因素，肿瘤和免疫细胞的适应性机制被启动，以建立新的内环境平衡。

由于驱动突变或分子特征的内在异质性，肿瘤细胞对治疗的反应性存在显著差异。细胞毒性条件使肿瘤和免疫细胞经历表型改变、细胞衰老甚至细胞死亡。无法在治疗中存活的局部肿瘤克隆通过自噬介导的细胞死亡释放大量ATP。这些ATP可以促进趋化作用，并在肿瘤中产生炎症反应。相反，在存在细胞外核苷酸酶的情况下，ATPs可以在细胞外基质中迅速转化为腺苷，从而形成抑制性免疫微环境。

对于免疫细胞而言，T细胞表型在对ICI的反应中发生显著变化，伴随着不同的T细胞亚群组成和细胞因子产生。治疗药物、肿瘤细胞和免疫细胞之间复杂而动态的相互作用显著促进了时空异质免疫微环境的形成。

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二、肿瘤免疫微环境的异质性

空间异质性

肿瘤免疫微环境的特征主要由肿瘤和非肿瘤成分决定。它们的定位或丰度/活性在空间上是不同的，包括抑制性免疫检查点（如PD-L1）的表面表达、免疫抑制或促炎细胞因子的分泌、免疫抑制或效应细胞的浸润、血管系统的状态、边缘区域的空间距离，以及代谢营养素的分布。这些空间变异也会对临床预后和治疗反应产生深远影响。