正文
1
）离体人体组织：
器官捐献和组织保存的进步使科学家能够在实际人体组织上测试药物。
例如，在培养物中保存的捐献的人体器官切片（肝脏、心脏等）可以暴露于药物中，以寻找局部毒性作用或免疫细胞浸润。虽然寿命有限，但这种离体系统使用天然人体组织结构，补充了工程类器官。
（
2
）基于细胞的高通量筛选：
使用人类细胞面板（包括来自不同遗传背景的诱导多能干细胞衍生细胞）进行机器人高内涵筛选可以分析产品对多种细胞类型的影响
。这可以以广泛的、与人类相关的方式揭示脱靶细胞毒性或功能变化，这是传统上通过多物种动物试验评估的。
（
3
）人类志愿者的微剂量和成像：
在某些情况下，人类的微剂量研究可以通过
PET
成像产生早期药代动力学和分布数据
。这还不是生物制剂的常规方法，但随着建模和微剂量安全性的建立，它可以提供直接的人类数据来代替动物分布研究，同时将风险降至最低。
（
4
）精制体内方法（用于过渡）：
由于该领域减少了对动物试验的依赖，过渡步骤可能涉及精制体内方法。例如，使用人源转基因可以减少动物数量和疼痛（这些仍然涉及动物，但数量较少，或程序较轻）。
所描述的每个
NAM
都涉及动物研究当前提供的一个或多个方面，通常具有增强的人类相关性。
为了最大限度地减少动物试验，必须使用综合策略：
例如，用于毒性的人体器官芯片、用于
PK
的
PBPK
模型和
AI
免疫原性预测器的组合可能共同涵盖与传统全动物研究相同的领域，但具有更高的准确性和道德可接受性。
【NO.2】未来
3
年在
FDA
实施动物减毒试验
1.
探索预先存在的国际数据：
确定化合物已获批准的国家
/
地区是否已经存在来自人类的药物毒性数据。如果存在国际数据，将鼓励药物和生物制品制造商收集、分析和提供这些数据，
FDA
现在将在
IND
申请中考虑这些数据。
默认情况下，如果商品已在具有类似监管标准的不同国家
/
地区获得批准，则无需向
FDA
提交额外的人类数据，除非
FDA
审核员认为这些数据不足
。如果认为数据不足，
FDA
审查员将具体概述不确定性所在以及他们希望看到的额外安全信息类型。
2.
鼓励申办方同时提交
NAM
数据与动物数据，以建立经验库。
例如，与制造商沟通，我们欢迎
IND/BLA
包中的类器官或计算机研究结果作为支持数据。确保公司明白，如果
NAM
数据得到验证，则需要的动物试验将减少。为这样做的人提供监管救济（例如减少动物研究重复）。确定一些试点案例，其中基于强有力的理由，放弃动物研究以支持
NAM
。例如，
如果
mAb
靶向人类特异性受体，并且唯一可能的动物模型是转基因小鼠，
FDA
可以允许申办方用一组人类体外测试或
MPS
加
PBPK
模型来代替转基因小鼠研究
。密切监测这些项目的结果（通过临床试验阶段），以验证安全性是否受到影响。
3.
开发一个开放访问的存储库，其中包含来自动物和人类的国际药物毒性数据的全面集合。
目前尚无包含动物和人类毒性数据的综合数据库
。数据库要么局限于国家，要么仅限于专注于公开可用的毒性测试信息的国际合作。一个例子是综合化学环境，除了来自美国
Tox21
计划的精选数据外，还包含遗留的动物研究，该计划已经生成了数千种化学品的毒性测量值。该计划导致整合体外分析的模型被发现与动物模型一样可靠，在某些情况下更胜一筹，但可以通过其他私人和
/
或国际数据集进行大量增强。
FDA
将计划扩展
Tox21
计划，并结合其他现有的国际数据库，以创建一个用于毒性建模工作的综合数据库。
FDA
还将计划与国家毒理学计划（
NTP
）合作，以扩展和验证该数据库。
4.
将
6
个月常规灵长类动物毒理学测试减少到
3
个月，用于
1
个月研究加
NAM
测试中未显示令人担忧信号的
mAb
。
值得注意的是，首次人体支持研究表明，在大多数情况下，更短或更少的研究就足够了。
采用数据驱动的范式（例如证据权重模型）可以让
FDA
自信地放弃对许多
mAb
的这些扩展动物研究。
5.
缩短其他药物类别的动物毒性试验时间：
可以缩短其他药物和生物化合物的动物毒性试验时间。这将基于有关化合物或化合物类别的所有相关先前临床信息启动，并在低毒性风险预测的情况下通过建模进行增强。
FDA
可能会实施一项新药随机研究，评估
3
个月的动物试验联合
AI
与
6
个月的动物试验与
6
个月的
AI
动物试验与单独进行
3
或
6
个月的动物试验的成本和收益（人类、动物和经济），以评估该计划的收益和成本。
6.
毒性测试的变化将每半年进行一次跟踪和量化，并在可行的情况下包括：
（
1
）按物种划分的动物试验时间和成本
（
2
）每个
IND
的毒性测试成本
（
3
）通过
NAM/
建模与动物试验确定的安全信号的经济分析
（
4
）毒性测试成本随时间的变化
（
5
）首次在人类中发现或直到上市后监测才发现的新毒性的发生率
（
6
）从
IND
到完全批准
从长远来看（
3-5
年），
FDA
将致力于使动物研究成为临床前安全性
/
毒性测试的例外，而不是规范
。到这个阶段，经过验证的
NAM
可以涵盖所有关键领域，
FDA
要求可以转变为基于
NAM
的默认要求。只有当
NAM
还无法回答特定的科学问题时（即便如此，也只有必要的最低限度的动物使用，有充分的理由）才能考虑进行动物试验。最终，
我们的愿景是
mAb
的安全性不需要传统的动物试验，最终所有药物
