STTT丨南昌大学辛洪波/汪玲芳/邓柯玉研究发现髓系而非肝细胞CD38是肝缺血/再灌注损伤的关键驱动...

iNature · 公众号 · · 2025-05-13 10:29

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）小鼠与对照组（ CD38 ^FL/FL ）小鼠通过抑制 HIRI 诱导的肝脏氧化应激、炎症反应和焦亡。

丙氨酸氨基转移酶（ ALT ）、天冬氨酸转氨酶（ AST ）和乳酸脱氢酶（ LDH ）水平显著降低以及坏死减少证实了这些发现。此外，研究发现与 CD38 ^fl/ ^fl 小鼠相比， CD38 ^KO 小鼠和 CD38 ^MKO 小鼠肝组织中 SIRT1 及其下游靶点 p53 和 PPAR γ的表达升高，而 p53 的乙酰化水平降低。此外，研究发现，髓系 CD38 缺陷不仅促进巨噬细胞的 M 2 型极化和抑制 M 1 型极化，而且通过触发巨噬细胞的 NAD ⁺ /SIRT1 信号通路，抑制 NLRP3 介导的细胞焦亡，从而减少肝脏中的氧化应激、炎症和细胞焦亡，最终保护肝脏免受 HIRI 。髓系 CD38 有望成为临床上预防和治疗 HIRI 的靶点。

肝移植和肝切除术是治疗患有各种形式的终末期肝病以及恶性肝肿瘤的患者的最佳选择。 尽管免疫抑制和医疗的进步已将患者的 5 年生存率提高至约 75% ，但 HIRI 仍然是影响临床结局并加剧救命的可移植器官短缺的危险因素。 HIRI 是在一定时间的缺氧应激后恢复时，就会发生 HIRI 。然而，确切的机制尚未完全阐明， HIRI 的有效治疗策略或药物仍然不可用。

最近的一项研究强调了巨噬细胞在 HIRI 病理生理学中的重要性。 靶向巨噬细胞介导的细胞焦亡或极化已被证明是减轻缺血再灌注损伤的一种有前途的治疗策略。 TLR4/NF- κ B 信号驱动的经典激活的 M1 型巨噬细胞产生促炎介质，在早期阶段放大组织损伤。相反，选择性激活的 M2 巨噬细胞可以通过调节抗炎细胞因子的释放来减轻 HIRI 损伤。这种表型转换的失调会破坏炎症平衡，延长肝损伤并损害功能恢复。值得注意的是，最近的研究表明，巨噬细胞极化的调节有效影响缺血再灌注损伤，其中 HO-1 通过抑制巨噬细胞 M1 极化改善缺血再灌注损伤。巨噬细胞极化的药理学调节也有效调节巨噬细胞极化并改善缺血再灌注损伤。然而，巨噬细胞的可塑性和上下文依赖性使其临床应用仍有待探索，需要进一步研究。