主要观点总结
本文研究了STAT3和STAT5在树突状细胞功能和抗肿瘤免疫中的平衡作用，揭示了肿瘤微环境中STAT3如何抑制树突状细胞的功能。研究人员开发了新型STAT3降解剂SD-36和SD-2301，能有效解除这一抑制，增强树突状细胞的功能，从而激活CD8+ T细胞介导的抗肿瘤免疫。这些降解剂对多种肿瘤模型，包括晚期、转移性和ICB耐药肿瘤，都显示出显著的疗效。此外，它们还可以与ICB联合治疗产生协同效应，为癌症免疫治疗提供了新的途径。
关键观点总结
关键观点1: 研究发现STAT3和STAT5在树突状细胞内部存在平衡，这种平衡影响树突状细胞的功能和对抗肿瘤免疫的响应。
研究人员通过实验室实验和患者数据分析，揭示了树突状细胞中STAT3和STAT5的平衡状态对肿瘤免疫应答的重要性。
关键观点2: 开发的新型STAT3降解剂SD-36和SD-2301能有效解除树突状细胞中STAT3的抑制，恢复STAT5介导的信号传导，从而增强树突状细胞的功能。
SD-36和SD-2301通过降解树突状细胞中的STAT3，解除了对DC功能的抑制，从而激活了DC的抗肿瘤潜能。
关键观点3: SD-36和SD-2301作为单药治疗对多种肿瘤模型显示出显著疗效，并且能够与ICB联合治疗产生协同效应。
这些降解剂在多种肿瘤模型中表现出强大的治疗效果，包括晚期、转移性和ICB耐药的肿瘤。此外，它们与ICB的联合治疗方案有望为癌症免疫治疗带来新的突破。
正文
细胞内的信号传递复杂而有序，其中STAT蛋白家族（Signal Transducers and Activators of Transcription）扮演着重要的“信使”和“调控者”角色。它们能够响应细胞外的信号（如细胞因子），进入细胞核调控特定基因的表达，从而决定细胞的行为和命运。在免疫细胞中，STAT蛋白尤其是STAT3和STAT5，对免疫功能的“转向”起着关键作用。
STAT3常常被视为免疫抑制的“帮凶”。在许多肿瘤微环境中，STAT3异常活跃，促进肿瘤生长，抑制免疫细胞功能。它像一个“坏信使”，传播着让免疫细胞“冷静下来”甚至“躺平”的指令。相比之下，STAT5则更多扮演着促进免疫应答的“好信使”，响应促免疫细胞因子（如GM-CSF和IL-2），激活有利于抗肿瘤免疫的基因。
研究人员推测，在树突状细胞内部，STAT3和STAT5这两个功能“对立”的蛋白之间可能存在一种动态平衡，这种平衡状态深刻影响着树突状细胞的功能，并最终决定了患者对ICB疗法的响应。肿瘤微环境可能打破这种平衡，使STAT3占据上风，从而抑制树突状细胞的抗肿瘤活性。
为了验证这个猜想，研究人员深入分析了接受ICB治疗的癌症患者的肿瘤组织数据。首先，回顾了一组接受ICB治疗的患者队列（队列1）的临床数据。这组患者中，有17%的患者通过治疗达到了完全缓解（Complete Response, CR），14%部分缓解（Partial Response, PR），17%病情稳定（Stable Disease, SD），而51%的患者则出现病情进展（Progressive Disease, PD）。研究人员发现，达到完全缓解的患者群体总生存期最长，这表明治疗应答与生存密切相关。进一步分析发现，衡量CD8+效应T细胞活性的评分与树突状细胞成熟度评分之间存在强烈的正相关关系，皮尔逊相关系数（Pearson correlation coefficient）为0.83，P值为1.7×10^-24，这有力地支持了树突状细胞激活T细胞是抗肿瘤免疫应答的关键环节。
接着，研究人员分析了患者肿瘤组织中树突状细胞（特别是经典的I型树突状细胞，cDC1）的STAT5和STAT3转录信号特征。根据cDC1的成熟度评分以及STAT5相对于STAT3的表达比例将患者分层。结果发现：那些cDC1成熟度高，并且STAT5信号相对于STAT3信号较高的患者群体（被称为DC1hiSTAT5/STAT3hi），总生存期最长。这意味着，树突状细胞内STAT5与STAT3信号通路的平衡状态，与患者对ICB的临床应答和生存预后高度相关。在另一组黑色素瘤患者队列（队列2）中也观察到了类似的结果，DC1hiSTAT5/STAT3hi患者同样表现出最长的总生存期。
为了更精细地探究这一平衡的动态变化，对接受ICB治疗的三阴性乳腺癌患者（队列3）的肿瘤浸润免疫细胞进行了单细胞RNA测序（single-cell RNA sequencing, scRNA-seq）分析。结果显示，在应答者体内，肿瘤浸润的DC中的STAT5信号通路活性在ICB治疗后显著增加，而STAT3信号通路活性则显著降低。特别是在经典的树突状细胞（cDCs）亚群中，ICB治疗后应答者DC的STAT5信号增加、STAT3信号降低，这与非应答者DC中的情况形成鲜明对比。这些患者数据强有力地提示，STAT5和STAT3信号通路在cDCs中的动态平衡被ICB治疗重塑，并且这种重塑与治疗的有效性紧密相连。
机制探秘：STAT3如何成为树突状细胞的“刹车”？
既然患者数据指出了STAT5/STAT3平衡的重要性，研究人员便深入到实验室中，探究这种平衡是如何在分子层面调控树突状细胞功能的。他们使用了树突状细胞系（JAWSII细胞）和小鼠原代cDC1细胞进行研究。
通过敲低或基因敲除细胞中的Stat3基因，惊奇地发现，STAT3的缺失显著提高了STAT5的磷酸化水平（pSTAT5），pSTAT5是STAT5活性的标志。同时，观察到树突状细胞的关键成熟和功能标志物（如MHCI、MHCII、CD80、CD86和IL-12）的表达水平也显著提高。这表明，STAT3的存在仿佛给STAT5的激活和树突状细胞的功能踩下了“刹车”。
进一步探索STAT5在树突状细胞中是如何被激活的。研究发现，GM-CSF（一种重要的免疫细胞因子）及其受体（GMRβ）以及JAK2（一种激酶）在这个过程中扮演关键角色。敲低GMRβ或JAK2会导致pSTAT5和pSTAT3水平降低。有趣的是，STAT3基因的敲除增加了GMRβ与STAT5之间以及JAK2与STAT5之间的物理相互作用。这提示STAT3可能通过直接与GMRβ-JAK2-STAT5信号通路组件结合，来抑制STAT5的激活。
为了在活体（in vivo）环境中验证这一机制，研究人员构建了cDC1特异性Stat3基因敲除小鼠模型。将MC38结肠癌细胞或B16F10黑色素瘤细胞接种到这些小鼠体内。结果清晰地显示，在cDC1中敲除Stat3基因的小鼠，肿瘤生长速度明显减缓，肿瘤体积和重量都显著小于对照组小鼠。对肿瘤浸润的免疫细胞分析发现，在Stat3基因敲除小鼠的肿瘤微环境中，cDC1细胞的pSTAT5水平更高，并且MHCI、MHCII和CD86等成熟标志物的表达水平也更高。同时，肿瘤浸润和肿瘤引流淋巴结中的CD8+ T细胞表现出更强的抗肿瘤效应功能，分泌IL-2、IFNγ和GZMB等细胞因子的比例更高。这些活体证据确证了STAT3在树突状细胞中确实扮演着抑制免疫功能和肿瘤控制的“刹车”角色。
基于这些发现，一个大胆的想法应运而生：如果能特异性地降低树突状细胞中的STAT3水平，是否就能解除对DC功能的抑制，从而增强抗肿瘤免疫，提高免疫治疗效果？传统的STAT3抑制剂通常靶向其激酶活性，但可能影响STAT家族的其他成员（如STAT5）或通过其他途径激活的STAT3，且临床疗效有限。这就需要一种更精准、更有效的方式来消除STAT3这个“刹车”。
蛋白质降解靶向嵌合体（PROTAC）技术为研究人员提供了新的工具。PROTAC分子一端结合目标蛋白（如STAT3），另一端结合细胞内天然的蛋白质降解系统（如泛素-蛋白酶体系统），从而将目标蛋白“标记”并引导其被降解，实现对目标蛋白的彻底清除，而非仅仅抑制其活性。
