【抗体偶联药物】基于不同偶联技术的偶联工艺流程简介

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基于传统赖氨酸偶联技术工艺流程

传统的赖氨酸偶联ADC药物采用非定点偶联技术，代表性药物有Kadcyla、Mylotarg、Besponsa。天然存在于赖氨酸侧链中的氨基，是与单抗偶联最方便的官能团。

T-DM 1偶联过程：通过SMCC连接子修饰曲妥珠单抗的赖氨酸，从而在抗体赖氨酸上引入马来酰亚胺基团。马来酰亚胺基团与DM1结构中的游离巯基反应，从而形成T-DM1。 目前大部分linker与payload可以通过化学反应制备成linker-payload，例如SMCC-DM1，从而可以在偶联过程中经过一步偶联反应就可以获得ADC。

基于赖氨酸偶联技术的工艺流程图

基于链间二硫键偶联技术工艺流程

目前全球上市的17个ADC中，有13个ADC是通过与半胱氨酸偶联制备的，例如Adcetris、Polivy、Padcev、Enhertu、Blenrep、Trodelvy、Zynlonta、RC48等。由于缺乏位点特异性，这些ADC通常以随机混合物的形式产生，包含0/2/4/6/8等不同偶联率的组分，平均DAR在2.3-4之间。然而有两个例外，Enhertu和Trodelvy是通过所有链间半胱氨酸的接近定量水平结合产生的，DAR分别为7.7和7.6，因此具有位点特异性

单抗中的半胱氨酸都参与了二硫键的形成，因此需要在与Linker-payload结合之前进行还原步骤以释放硫醇基团。 通过优化还原剂（通常为TCEP或DTT）的量，以释放特定的自由硫醇基团

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