双表位双特异性抗体的临床开发进展

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迄今为止，在临床上测试的bpAbs不仅具有不同的形式，而且利用了大量不同的单个结合结构域，例如单域抗体（ sdAbs ）和单链可变片段（ scFv ）。首批进入临床的两个bpAbs，ALX-06517和BI 1034020，均由串联的sdAbs组成。基于抗体片段的bpAbs通常在循环中表现出较短的半衰期。

目前，在临床上测试的大多数bpAbs具有Fc的结构。四价分子MEDI4276和BAT2022是具有2 + 2分别连接到HC的N-或C-末端的scFvs或sdAb。另一方面，KN060是具有串联sdAb臂且没有LC的对称bpAb。不对称bpAb通常依赖Fc突变来促进bpAb产物的纯化或引导异二聚体的形成。例如，GEN3009是一种具有Fc结构域导向突变的不对称bpAb，可确保两个不同HC的正确配对。

bpAbs的作用机制

与其他抗体相比，与同一靶标上的两个不同的、不重叠的表位结合会导致 bpAbs 的许多独特特性。

增强亲和力

许多bpAbs比它们的亲本抗体显示出更好的结合和较慢的解离。这是与相同（ 顺式 ）或不同（ 反式 ）靶分子上的两个不同表位结合的结果。与单价或二价单克隆抗体相比，bpAb的解离可能会显著较慢，使其成为高级拮抗剂或反向激动剂。顺式结合形成1:1的bpAb-靶向复合物对于此类应用非常重要，以避免不需要的激动剂活性。

除此之外，表位选择、结合结构域的几何排列、sdAb连接优化和亲和力调节对于实现所需的MoA和最大化功效至关重要。最后，对靶标亲和力的仔细调节，有助于减少靶向毒性。例如ISB 1442的抗CD47 Fab被设计用于弱亲和力，以实现与CD47阳性红细胞的最小反应性；而高亲和力、双表位抗CD38臂能够实现对CD38低表达肿瘤细胞的高特异性。

双通路抑制

与两个不重叠的表位结合可以解锁bpAbs的独特活性。例如双通路抑制。例如靶向低密度脂蛋白受体相关蛋白6（ LRP6

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