关于ADC治疗窗口的几个问题

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）的最高耐受剂量。过去，确定MTD是第一阶段肿瘤试验的主要目标。最近，特别是对于新的靶向药物（ 包括ADC ），重点放在确定推荐的2期剂量（ RP2D ），它能更好地观察多个治疗周期后出现的慢性毒性和某些2级副作用。

上图总结了10个已批准ADC药物的MTD/RP2D值，通过将ADC和小分子剂量转换为共同单位后，可以标准化分子量和药物抗体比，更准确地比较ADC与有效载荷小分子的治疗窗口。结果很明显，ADC并没有显著提高其有效载荷的MTD，这一认识可能有助于深入了解该领域的几个现有的观察结果：

（1） 具有共同有效载荷-连接子的ADC通常会遇到类似的MTD，因为有效载荷相关的平台毒性，与靶抗原无关。这突出表明，大多数非靶向不良事件与抗体无关。

（2） 正常组织中抗体靶向结合产生的靶向非肿瘤毒性是比较常见的。在这种情况下，MTD可能低于使用相同有效载荷-连接子的其他ADC。例如，Dato DXd（ 靶向TROP2的DAR4 DXd ADC ）未能达到与其他含有DXd的ADC（ T-DXd、HER3-DXd、B7H3-DXd和CDH6-DXd ）相同的细胞毒素剂量，这可能是由于与正常组织中TROP2表达引起的药物相关不良事件（ 皮疹、口炎和粘膜炎 ）。在用其他TROP2 ADC治疗的患者中也观察到对皮肤和口腔粘膜的类似毒性。

（3） 通过设计限制与正常组织结合的工程化ADC（ 例如，CX-2009、CX-2029、BA3011、BA3021 ）与具有相同有效载荷-连接子的常规ADC相比，并没有改善MTD。

（4） 在一些情况下，降低ADC的DAR会导致耐受ADC剂量的成比例增加，但在细胞毒素量标准化后几乎没有改善。例如，与其他DAR4 MMAE ADC相比，ALT-P7（ DAR2 MMAE ADC ）具有类似的MTD。相应地，B7H3 DXd（ DAR4 ）与其他DAR8 DXd ADC没有区别。

虽然有点令人惊讶，ADC之前被广泛地认为可以拓宽其有效载荷的治疗窗口，但从临床数据可以清楚地看出，MTD没有增加。这也得到了近40个活跃ADC的临床数据的证实。

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