Nature | 脑肿瘤免疫治疗为何屡屡碰壁？研究人员破解髓系细胞“四副面孔”

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功能：释放细胞因子招募免疫细胞，触发全身炎症反应

分布：所有肿瘤类型均存在，但易被肿瘤微环境逆转

小胶质炎症程序（Microglial Inflammatory Program）

特征基因：CXCR4、PDK4、P2RY13

功能：促进淋巴细胞浸润，与神经元互动维持脑部稳态

特异性：仅见于中枢神经系统肿瘤

补体抑制程序（Complement Immunosuppressive Program）

特征基因：C1QA、VSIG4、CD163

功能：激活补体系统抑制T细胞，促进伤口修复样免疫抑制

临床关联：与地塞米松（Dexamethasone）治疗显著相关

清道夫抑制程序（Scavenger Immunosuppressive Program）

特征基因：MRC1（CD206）、MSR1（CD204）、LYVE1

功能：通过吞噬代谢废物、分泌RNASE1等抑制免疫反应

预后意义：高表达者总生存期缩短30%（P=0.04）

肿瘤的“地理学”：微环境如何塑造免疫细胞命运

空间转录组分析揭示了胶质瘤的“生态位地图”：

缺氧区： 清道夫程序主导，巨噬细胞高表达CD206，与肿瘤细胞代谢废物共定位

血管区： 补体程序活跃，C1QB+细胞包裹新生血管，阻断药物渗透

炎症区： 系统性炎症与小胶质程序共存，形成免疫细胞“集散中心”

有趣的是，血液来源的单核细胞一旦进入肿瘤，48小时内即可获得小胶质细胞的特征标记物（如TMEM119）。这种跨谱系可塑性（Plasticity）让 髓系 细胞像变色龙般适应不同微环境——例如在低氧环境下，AP-1转录因子驱动巨噬细胞从促炎表型转为免疫抑制状态。

类器官模型揭示治疗陷阱：激素为何适得其反？

研究团队构建患者来源的胶质瘤类器官（GBO），模拟临床场景发现：

地塞米松（Dex）在抑制水肿的同时，通过糖皮质激素受体（GR）持续激活补体程序，即使停药两周，免疫抑制效应仍不可逆；

干扰素γ（IFNγ）可部分逆转抑制性程序，但需穿透血脑屏障（BBB）的递送系统；

关键调控节点p300/CBP抑制剂（如GNE-781）能阻断AP-1通路，使清道夫程序表达降低60%；

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