正文
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患者数据支持将免疫逃逸机制分为全局、区域和局部机制的概念，因为这些机制与组织部位内和组织部位间的不同免疫表型相关。
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全局免疫逃逸机制和组织特异性耐受机制与T细胞浸润的缺乏（‘免疫冷’肿瘤）相关，区域机制限制T细胞至肿瘤边缘，而局部机制不干扰T细胞浸润（‘免疫热’肿瘤）。
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例如，在结直肠癌患者的多区域测序研究中观察到这些关联，结果显示，T细胞浸润且未被免疫编辑的肿瘤部位富集了局部免疫逃逸机制，而在表现出全局免疫逃逸机制的肿瘤部位则观察到T细胞浸润的缺乏。
Para_04
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抗PD1免疫治疗在免疫浸润性肿瘤中的成功，被认为主要基于对已激活的抗肿瘤T细胞的作用，这表明局部的免疫逃逸机制可能比在更广泛范围内起作用的机制更容易接受ICB治疗。
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相反，全局性的免疫逃逸机制可能会特别破坏抗肿瘤免疫，因为它们促进了ITH，这是一种日益被认识但尚未完全理解的癌症免疫逃逸机制。
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支持这一观点的是，一项对卵巢癌患者的纵向研究显示，进展病灶的全局性和区域性免疫逃逸导致了T细胞浸润不良，而其他具有高表达趋化因子CXC-chemokine配体9（CXCL9）、高肿瘤免疫浸润和寡克隆T细胞扩增的病灶则在缺乏有效免疫逃逸机制的情况下消退。
Local immune evasion
局部免疫逃逸
Suppression of T cell effector function in the TME
TME 中 T 细胞效应功能的抑制
Para_01
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肿瘤抗原呈递减少或免疫抑制性肿瘤微环境限制T细胞效应功能，可能导致癌细胞的免疫逃逸（图2a）。
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从APC（通常是交叉呈递树突状细胞（DCs），但也包括一些不太专门的APCs）的激活开始，T细胞在其整个生命周期中整合多种抑制性和刺激性信号，除了T细胞受体（TCR）信号外，还包括调节分子、生长因子和细胞因子以及代谢条件的信号。
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在免疫选择压力下，癌细胞和肿瘤微环境逐渐演化为免疫抑制性环境，这会逐步限制抗肿瘤T细胞的功能，从而降低其清除癌细胞的能力。
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可以说，这些机制中最被研究和最被理解的是与免疫调节分子的表达有关，例如PDL1或非经典HLA分子，这些分子会抑制肿瘤微环境中的T细胞。
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这些配体不仅在癌细胞上表达，也可以在与癌相关的成纤维细胞、肿瘤相关巨噬细胞和其他肿瘤微环境中的细胞上诱导表达。
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这些抑制信号对T细胞效应功能的重要性通过免疫浸润性肿瘤的ICB治疗的临床成功得到了强调，包括黑色素瘤、结直肠癌和肺癌，在这些肿瘤中，通过阻断PDL1和/或细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA4）的抑制信号可以诱导持久的临床获益。
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除了效应功能的抑制外，癌细胞和其他肿瘤微环境中的细胞可以通过凋亡诱导的CD95–CD95配体信号使T细胞耗竭。
Fig. 2: Cancer cell-intrinsic immune evasion mechanisms.
- 图片说明
◉ 免疫逃逸机制在多个不同点上破坏抗肿瘤免疫。
◉ a，局部作用的免疫逃逸机制直接限制了局部肿瘤微环境中（TME）T细胞介导的癌细胞杀伤。
◉ 在此处，肿瘤细胞可以通过表达免疫检查点分子（如PDL1）或通过产生转化生长因子-β（TGFβ）来抑制抗肿瘤T细胞的功能，TGFβ作用于癌症相关成纤维细胞并招募髓源性抑制细胞（MDSCs）。
◉ MHC I类分子对肿瘤抗原的呈递减少可能会限制抗肿瘤T细胞免疫，并可能是由于转录抑制或HLA表达减少（例如由于KRAS、MYC信号或干扰素-γ（IFNγ）反应性的改变）。
◉ 或者，影响抗原加工和呈递机制成分的突变可能导致MHC I类分子表达或抗原呈递的丧失以及T细胞活化的受损。
◉ b，免疫排斥从TME中发生，导致区域免疫压力降低，可能基于内皮功能障碍、趋化因子可用性的改变或限制T细胞移动的基质屏障。
◉ SOX2信号与调节性T细胞（Treg细胞）的招募和内皮细胞激活的减少有关，这会损害T细胞外渗。
◉ 各种癌症细胞内在的改变，如缺氧条件和PI3K-AKT信号，会诱导血管内皮生长因子（VEGF）的表达并限制内皮细胞的激活，从而阻碍T细胞外渗。
◉ 趋化性降低，例如由于IRF1活性降低（如在IDH1、IDH2和EGFR突变的背景下观察到的），会减少免疫细胞向TME的招募。
◉ 或者，免疫排斥可以由癌症相关成纤维细胞产生细胞外基质成分而介导，这些成分限制了T细胞的浸润和移动。
◉ c，全局作用的免疫逃逸机制阻止了有效的T细胞致敏和有益免疫反应的建立。
◉ 由于缺乏CC-趋化因子配体4（CCL4）和CCL5，树突状细胞被排除在TME之外，限制了抗肿瘤T细胞反应的诱导，这可能是由于癌症细胞内在机制中WNT-β-catenin信号增加或环氧化酶（COX）活性增加所致。
◉ 在具有肿瘤内异质性（ITH）的肿瘤中，亚克隆抗原呈递可能通过低剂量的肿瘤抗原和CD4+ T细胞介导的帮助减少而损害T细胞致敏。
◉ APC，腺瘤性结肠息肉病；cDC1，常规1型树突状细胞；CXCL12，CXC趋化因子配体12。
Para_02
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T细胞功能也可以被先天免疫细胞损害，特别是中性粒细胞和单核细胞来源的髓系抑制细胞（MDSCs）。
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单核细胞可以在肿瘤微环境中分化为肿瘤相关巨噬细胞，它们可以根据微环境刺激采取不同的功能状态。
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因此，肿瘤微环境的异质性在肿瘤相关巨噬细胞的异质性中得到体现，如在结直肠癌中所观察到的那样。
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尽管肿瘤相关巨噬细胞在有效的免疫反应中可能具有重要的抗肿瘤作用，但肿瘤微环境通常会演变为使巨噬细胞偏向于免疫抑制和促肿瘤状态，作为免疫逃逸的一种机制。
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例如，这种状态可以通过大量存在集落刺激因子1（CSF1）、IL-4或IL-10以及缺氧来诱导。
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在这种情况下，促肿瘤的肿瘤相关巨噬细胞可以通过表达抑制性配体如PDL1来对抗肿瘤T细胞产生免疫抑制作用。
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此外，它们还可以通过产生包括血管内皮生长因子（VEGF）和转化生长因子-β（TGFβ）在内的可溶性因子来支持区域性的免疫逃逸。
Reduced tumour antigen presentation
减少肿瘤抗原呈递
Para_01
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另一种免疫逃逸机制集中在癌细胞减少肿瘤抗原的呈递。
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癌细胞通过限制肿瘤抗原的表达或通过抗原加工和呈递机制中的突变来降低其免疫原性。
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一种被广泛研究的机制是抑制HLA I类表达，这会影响CD8+ T细胞对癌细胞的识别，已在黑色素瘤、肺癌、结直肠癌和其他癌症中观察到，并与较差的患者预后以及对基于T细胞的免疫疗法（包括ICB）的反应有关。
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然而，HLA I类的丢失可能是等位基因特异性的，导致HLA表达的部分而非完全丢失。
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作为一种逃避T细胞和自然杀伤细胞的机制，这可以降低抗原性，同时保留足够的整体HLA表达作为自然杀伤细胞反应的抑制信号。
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等位基因特异性的HLA丢失在人类癌症中普遍存在，并且低HLA表达与较差的预后相关，例如在结直肠癌中。
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HLA I类的丢失或减少可能是由于癌细胞内在信号的变化（例如，由于干扰素反应受损、KRAS突变和MYC扩增），或者由于影响HLA I类重链、β2-微球蛋白或参与细胞内肽运输和加载的蛋白质的功能丧失突变。
Para_02
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除了HLA I类分子的缺失外，HLA II类新生抗原的缺失也会降低肿瘤的免疫原性并影响对ICB的反应。
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CD4+ T细胞通过间接地为CD8+ T细胞提供帮助以及直接产生细胞因子（如干扰素-γ (IFNγ)）并通过细胞毒性来介导抗肿瘤免疫。
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事实上，在小鼠肉瘤模型中已经显示，即使针对HLA II类阴性肿瘤，CD4+ T细胞反应对于ICB治疗反应也是至关重要的，因为它们可以为CD8+ T细胞（以及B细胞）提供帮助。
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CD4+ T细胞主要通过其对树突状细胞功能状态的影响来协调CD8+ T细胞免疫，并且可以增强或抑制CD8+ T细胞的启动。
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因此，MHC II类新生抗原的缺失也可能影响对MHC I类限制性肿瘤抗原的反应。
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同时，CD8+和CD4+ T细胞反应在肿瘤控制中的重要性也已在免疫治疗研究中得到证明。
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一项使用过继转移的TCR工程化T细胞的研究表明，有效消除肿瘤需要CD8+和CD4+ T细胞，而癌症疫苗研究反复表明，包含MHC II类新生抗原的疫苗具有增强的免疫效力。
Para_03
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癌细胞的的选择性生存优势可能是由于MHC I类和MHC II类肿瘤抗原呈递的丧失。
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这可能是由于基因或表观遗传改变，导致基因表达减少或蛋白质加工发生变化。
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对于来源于对癌细胞非必需蛋白的肿瘤抗原，转录抑制可能发生，而不会显著影响癌细胞的适应性。
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对于来源于对癌细胞适应性至关重要的蛋白的抗原，表达水平降低、等位基因特异性HLA丢失或蛋白质加工变化可能改变HLA呈递，从而降低癌细胞的免疫原性。
Para_04
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减少的抗原呈递或抗肿瘤T细胞效应功能的抑制会影响T细胞与癌细胞以及T细胞与肿瘤微环境中的非癌细胞之间的相互作用。
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肿瘤微环境进化以抑制T细胞功能，但目前尚不清楚这些细胞间相互作用的质量和动力学如何导致这种抑制。
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在一项使用慢性病毒感染模型的研究中，显示了这些相互作用质量的重要性，该研究证明T细胞受体信号的亲和力决定了不同T细胞分化轨迹的诱导。
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然而，目前尚缺乏对TCR和其他细胞间信号的动力学和质量如何定义T细胞在癌症中的分化和功能的全面理解。
Para_05
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基于细胞间接触的免疫逃逸机制作用于局部，对不自身实施免疫逃逸机制的相邻（中性）肿瘤亚克隆几乎没有或没有益处。
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因此，与局部免疫逃逸机制相关的亚克隆特异性生存优势允许对其他亚克隆进行免疫编辑，并支持克隆选择过程，而不是肿瘤异质性。
