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今日清晨，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表辉瑞公司EPIC-SR临床试验结果，其显示在已接种疫苗且存在重症危险因素或未接种疫苗且不存在危险因素的Covid-19患者中，奈玛特韦-利托那韦（Paxlovid）在症状持续缓解等主要终点方面疗效与安慰剂无显著差异。论文作者主要来自辉瑞公司的全球产品开发和早期临床开发两个部门，另有二位作者分别来自保加利亚和墨西哥。
2021年底和2022年初，美国及中国药监部门分别基于最终在NEJM正式发表的EPIC-HR试验结果批准Paxlovid治疗轻至中度Covid-19、具有进展至重症高危因素的患者。EPIC-HR试验入组患者主要感染SARS-CoV-2 delta病毒株，而EPIC-SR试验在2021年8月至2022年7月期间入组患者，主要涵盖delta和omicron病毒株感染者。
NEJM同期配发的社论分析了EPIC-SR试验阴性结果可能原因，并探讨了针对这部分患者治疗的未来研究方向。社论作者指出，该研究结果表明建议将Paxlovid主要用于治疗老年、免疫力低下患者以及进展为重症风险极高的新冠患者是合理的，无论其是否接种过疫苗。EPIC-SR试验也表明，使用Paxlovid与症状和新冠病毒反弹没有统计学关联。
《NEJM医学前沿》在此发布该篇社论的中文翻译。
Treating Acute Covid-19 — Final Chapters Still UnwrittenN Engl J Med 2024;390:1234-6“评估蛋白酶抑制治疗高危Covid-19患者”（EPIC-HR）试验结果显示，奈玛特韦-利托那韦（Paxlovid[辉瑞]）能够将住院或死亡风险降低88％；基于该项试验结果，奈玛特韦-利托那韦已成为非住院Covid-19患者的一线治疗方案（参见《辉瑞新冠口服药临床试验发表，NEJM主编为何建议审慎用药|曹彬点评》）。考虑到EPIC-HR试验仅招募未接种SARS-CoV-2疫苗高危成年患者，人们很自然地提出一个问题：接种过疫苗或没有重症危险因素患者能否从奈玛特韦-利托那韦治疗获益。
由生产商发起的“评估蛋白酶抑制治疗标准风险Covid-19患者试验（EPIC-SR）”试图回答这一问题，其试验结果在本期NEJM报告。参与者在随机化前5天内出现症状，其或者已全程接种疫苗且存在重症疾病危险因素，或者未接种疫苗（或在过去一年内未接种过Covid-19疫苗）且不存在危险因素。参与者接受为期5天的奈玛特韦-利托那韦或安慰剂治疗。
该试验共招募近1300人：57％的参与者接种过Covid-19疫苗，50％有重症危险因素。参与者的中位年龄为42岁，≥65岁者仅占5％。除肥胖、吸烟和高血压之外，其他重症Covid-19危险因素并不常见；例如，不到2％的参与者患有心脏病或肺病。在这一风险相对较低人群中，奈玛特韦-利托那韦组和安慰剂组至症状持续缓解时间（主要终点）相似（中位数分别为12天和13天）。虽然奈玛特韦-利托那韦组因Covid-19住院或死于任何原因患者数量少于安慰剂组（5/654 [0.8％] vs. 10/634 [1.6％]，唯一死亡发生在安慰剂组），但差异并不显著。值得注意的是，在EPIC-HR试验（该试验招募未接种疫苗且有危险因素的成年人）中，安慰剂组有6.3％的参与者住院或死亡，这说明EPIC-SR试验参与者的Covid-19病情进展风险大幅降低。
关于奈玛特韦-利托那韦治疗Covid-19，我们从这两项试验中可以得出哪些结论？很明显，在未接种疫苗高危人群中观察到的获益并没有扩展到Covid-19低危人群中。这一结果为指南提供了支持，即奈玛特韦-利托那韦仅应用于疾病进展的高危人群。
对于已接种SARS-CoV-2疫苗但有进展为重症Covid-19危险因素的患者，其治疗策略仍是一个重要议题。部分观察性研究表明，对接种过疫苗的患者进行治疗可能是有益的，但由于存在残余混杂因素，这些研究结论并不可靠。由于仅招募了一小部分高危患者——老年人、免疫力低下和合并严重疾病（如心脏病或肺病）者——他们构成了Covid-19住院患者的大多数，EPIC-SR试验显示奈玛特韦-利托那韦治疗没有确切获益证据。与许多医疗干预措施一样，奈玛特韦-利托那韦获益可能存在梯度，病情恶化风险最高患者获益可能最大。因此，建议将奈玛特韦-利托那韦主要用于治疗老年患者（尤其是年龄≥65岁的患者）、免疫力低下患者以及进展为重症风险极高的Covid-19患者似乎是合理的，无论他们以前是否接种过疫苗或感染状况如何。
与EPIC-HR试验一样，EPIC-SR试验也表明，使用奈玛特韦-利托那韦与症状和病毒反弹没有统计学关联。相比之下，一些以不同方式定义反弹（包括更频繁采样）的观察性研究表明两者之间存在关联。然而，所有这些研究的共同点是，反弹通常是短暂而轻微的（参见《Paxlovid治疗后，新冠病毒可能反弹 | NEJM》）。因此，对病毒反弹的担忧不应成为那些可能从中获益的患者拒绝服用奈玛特韦-利托那韦的理由。目前正在对急性Covid-19进行不同疗程的试验，以及对反弹患者进行第二个疗程的试验（ClinicalTrials.gov编号：NCT05567952和NCT05438602）。
EPIC-SR试验结果强调指出，有必要进一步研究Covid-19的治疗策略。由于奈玛特韦-利托那韦可能与某些药物发生相互作用，从而导致接受这些药物治疗患者的获益风险比降低，因此开发药物相互作用较少的治疗方法变得至关重要。由于大多数感染者不会发展为重症Covid-19，因此评估药物对住院风险的影响需要规模较大的研究；因此，试验应侧重于症状缓解，这是流感治疗试验中常用的终点。
尽管在EPIC-SR试验中，奈玛特韦-利托那韦未加速症状缓解，但在美国以外国家批准或授权使用的其他抗病毒药物（如利托那韦增效的先诺特韦（参见《NEJM发表曹彬、王辰团队抗新冠病毒药物临床试验 | 张文宏点评》）、ensitrelvir和mindeudesivir）已显示出临床益处。EPIC-SR试验结果与支持使用其他药物的研究结果存在差异，这可能与多种因素有关，例如使用时间、参与者特征、评估症状改善的方式、SARS-CoV-2变异或药物的抗病毒效力不同。
展望未来，我们应采用更加标准化的试验设计和研究终点，以更好地比较结果。此外，由于大面积感染和疫苗接种导致人群对SARS-CoV-2产生了广泛免疫力，我们需要更深入了解哪些人群仍然面临最大风险，并开发更好工具预测特定患者发生重症Covid-19可能性。最后，我们应该对试验参与者进行更长期随访，以确定急性感染治疗是否能预防Covid-19后遗症。尽管我们已经掌握大量有关SARS-CoV-2治疗知识，但治疗Covid-19最终篇章仍有待书写。
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